SIE aderisce al protocollo di autenticazione
SIE è affiliata a
Prof. Andrea Lenzi, Presidente SIE
Prof. Luca Persani, Coordinatore Commissione Farmaci SIE
Prof. Francesco Lombardo, Membro Commissione Farmaci SIE
Incontro avvenuto in presenza del Dr. L. Pani
1. PRESENTAZIONE DI NUOVO STAFF SIE e FIEDAMO
a) Fludrocortisone
b) Idrocortisone (vari dosaggi)
c) Propiltiouracile
a) Disordini di Identità di Genere (DIG) come indicazione per estrogeni, progestinici, antiandrogeni, testosterone (prescrizione erogabile con nota da ambulatori autorizzati)
b) Gonadotropine umane purificate, hCG (250-1000-2000 U) e FSH (75 U), per l’induzione della pubertà nei pazienti maschi con ipogonadismo centrale congenito o acquisito (ad es. secondario a tumori cerebrali o ipotalamo-ipofisari e relativi trattamenti)(estensione nota 74?)
c) Cabergolina 0.5 mg, compresse, come farmaco di seconda linea per tumori GH-secernenti (acromegalia) o ACTH-secernenti (m. di Cushing), il cui utilizzo (da solo o in associazione) ed efficacia possano essere testati nei casi in cui le terapie attualmente disponibili non controllano adeguatamente la ipersecrezione ormonale e la malattia.
d) Metformina (500 mg, compresse) per la resistenza insulinica associata a sindrome dell’ovaio policistico.
4. PROPOSTA DI INSERIMENTO IN FASCIA A DEI SEGUENTI FARMACI ATTUALMENTE DISPONIBILI IN ALTRE FASCE
a) Gonadotropina hCG purificata (Gonasi 2000U) per l’indicazione della stimolazione della fertilità nel maschio con ipogonadismo centrale o ipogonadotropo (nota 74).
b) formulazioni di tiroxina in capsule molli, possibilmente con nota per condizioni individuali particolari: malassorbimento, farmaci concomitanti, intolleranza a eccipienti della compressa, scarsa aderenza.
La possibilità di scegliere la preparazione più adatta alla terapia sostitutiva a lungo termine nel singolo paziente con ipogonadismo nelle diverse condizioni ed età, senza differenze fra regioni diverse.
9. RICHIESTA DI INFORMAZIONI CIRCA IL RITIRO DI AUTORIZZAZIONE PER ALCUNI GENERICI DA PARTE DI EMA
Il Presidente SIE Prof Andrea Lenzi porta i saluti da parte di tutta la comunità endocrinologica italiana raccolta sotto l’egida della FIEDAMO e presenta il nuovo staff del Consiglio Direttivo della SIE:
Andrea LENZI (RM), Presidente; Paolo VITTI (PI), Presidente Eletto; Diego FERONE (GE), Segretario Generale; Luigi DI LUIGI (RM), Tesoriere; Consiglieri: Gianluca AIMARETTI (NO), Maura AROSIO (MI), Angelo AVOGARO (PD), Aldo CALOGERO (CT), Maria Grazia CASTAGNA (SI), Katherine ESPOSITO (NA), Elisa GIANNETTA (RM), Csilla Gabriella KRAUSZ (FI), Roberto Cosimo MELCANGI (MI), Uberto PAGOTTO (BO), Francesca PECORI GIRALDI (MI)
e della Commissione Farmaci SIE:
Luca Persani (MI), Coordinatore; Uberto Pagotto (BO), Delegato CD, Fausto Bogazzi (PI), Massimiliano Caprio (RM), Francesco Ferraù (ME), Paolo Marzullo (NO), Carla Scaroni (PD), Rosario Pivonello (NA1), Riccardo Bonadonna (PR), Massimo Mannelli (FI), Maria Laura Tanda (VA), Alfonso Bellia (RM2), Francesco Lombardo (RM1), Giuseppe Fanciulli (SS)
Il Prof. Lenzi auspica che questo sia il primo di una nuova serie di regolari incontri rivolti a favorire un’ottimale gestione delle risorse farmacologiche disponibili in Italia per il trattamento delle malattie endocrino-metaboliche.
Il Dott. Pani ricambia i saluti e conferma la disponibilità a collaborare attivamente con SIE.
Viene dunque affrontata la discussione sulla densa agenda che era stata proposta da SIE.
a) Fludrocortisone
b) Idrocortisone (vari dosaggi)
c) Propiltiouracile
Il Dott. Pani comunica che conosce bene la situazione relativa a questi tre farmaci. Lo scarso interesse da parte delle aziende farmaceutiche produttrici è il principale ostacolo a ottenere una normale disponibilità nel PTN. Non appare esserci margine per modificare la situazione.
L’AIFA ha comunque facilitato la regolamentazione per rendere disponibile questi farmaci dall’estero attraverso le farmacie ospedaliere.
a) Disordini di Identità di Genere (DIG) come indicazione per estrogeni, progestinici, antiandrogeni, testosterone (prescrizione erogabile con nota da ambulatori autorizzati) Viene illustrata da SIE la criticità dal momento che attualmente nessun farmaco comunemente usato per le persone transessuali ha come indicazione il DIG, in quanto tale patologia non è prevista nell'elenco del Ministero della Sanità. Tale situazione determina: la teorica non prescrivibilità da parte dei medici curanti di tali farmaci per pazienti transessuali difficoltà legali nello stabilire responsabilità nel caso di effetti collaterali gravi e non previsti diffusione di un mercato illegale/parallelo SIE propone pertanto l’inserimento del DIG tra le indicazioni terapeutiche per i farmaci normalmente utilizzati per la terapia ormonale sostitutiva (estrogeni, progestinici, antiandrogeni, testosterone). La prescrizione potrebbe essere erogata solo dagli ambulatori accreditati per DIG con nota dedicata. AIFA evidenzia le serie difficoltà a convincere le aziende produttrici a estendere la indicazione per i DIG e al pericolo di fare emergere trattamenti “occulti”. b) Gonadotropine umane purificate, hCG (250-1000-2000 U) e FSH (75 U), per l’induzione della pubertà nei pazienti maschi con ipogonadismo centrale congenito o acquisito (ad es. secondario a tumori cerebrali o ipotalamo-ipofisari e relativi trattamenti)(estensione nota 74) SIE evidenzia che entrambi questi farmaci (gonadotropine purificate) non sono prescrivibili per l’induzione della pubertà nel maschio con ritardo puberale a causa di un ipogonadismo ipogonadotropo o centrale, sia esso acquisito (ad es. in conseguenza di neoplasie ipotalamo-ipofisarie o irradiazioni craniche per tumori cerebrali ad esordio infantile) o congenito (S. di Kallmann o ipogonadismo ipogonadotropo normo-osmico) (prevalenza stimata di queste condizioni: 2:10.000 maschi). Gli obiettivi della terapia dei ritardi puberali sono a) Induzione delle caratteristiche sessuali secondarie (es. crescita peniena, pilifera, muscolare)
b) Garantire un’adeguata androgenizzazione (o effetto “testicolare”) a livello dei vari tessuti (es. picco di massa ossea, crescita somatica, modificazioni psiche)
c) Favorire una adeguata capacità riproduttiva futura. SIE evidenzia che la terapia attualmente prescrivibile sono solo alcune preparazioni di testosterone che però sono efficaci solo sull’obiettivo 1, e l’utilizzo delle gonadotropine viene consentito solo al momento del desiderio della fertilità (costi sono quindi solo posposti e il trattamento in questi casi ha una efficacia variabile e necessita probabilmente di dosi maggiori quando usate per la prima volta nell’adulto). La terapia sostitutiva con gonadotropine per l’induzione della pubertà in età giovanile avrebbe invece benefici effetti anche sul punto 2 e a livello psicologico del giovane malato. Una volta raggiunto un volume testicolare adeguato il trattamento con gonadotropine potrebbe discontinuato a favore del testosterone, per poi essere eventualmente ripreso con maggioreprobabilità di successo e necessità di minori dosaggi al momento del desiderio di fertilità (Download PDF Allegato 1).
AIFA afferma il proprio interesse ad approfondire questa situazione in previsione anche di una possibile riduzione dei costi finali e pertanto SIE elabora un documento più esteso su questa parte.
c) Cabergolina 0.5 mg (compresse) Indicazioni attuali: Stati di iperprolattinemia e inibizione/soppressione della lattazione fisiologica SIE evidenzia che questo farmaco dopaminergico a basso costo è utilizzato attualmente “off label” in alcuni casi di acromegalia e malattia di Cushing resistenti ad altre terapie farmacologiche. Due malattie rare con elevata co-morbidità neoplastica (per acromegalia) o metabolica e cardiovascolare (per entrambe). L’insieme degli studi (vedi reff riportate sotto) dimostra una efficacia di questo farmaco in circa 1/3 dei pazienti con queste malattie. Pertanto, SIE propone di estendere la prescrivibilità di cabergolina 0.5 mgg come farmaco di seconda linea il cui utilizzo (da solo o in associazione) ed efficacia possono essere testati nei casi in cui le terapie attualmente disponibili non controllano adeguatamente la ipersecrezione ormonale e la malattia acromegalica o di Cushing (adenoma ACTH-secernente).
AIFA si dice interessata ad approfondire questa richiesta in previsione di una possibile riduzione dei costi e pertanto SIE elabora un documento più esteso su questa parte (Download PDF Allegato 2).
d) Metformina (500 mg, compresse) per la resistenza insulinica associata a sindrome dell’ovaio policistico. SIE illustra il frequente utilizzo di metformina in casi di PCOS per migliorare la resistenza insulinica tipica di questa malattia e la regolarità mestruale. La proposta si basa su numerose evidenze di efficacia di metformina nel favorire il calo ponderale e la ripresa della ovulazione nelle donne con PCOS. I dati di efficacia e sicurezza, anche sull’eventuale concepimento, sono evidenziati nelle pubblicazioni qui riportate. 1: Naderpoor N, Shorakae S, de Courten B, Misso ML, Moran LJ, Teede HJ. Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2015 Sep;21(5):560-74. Lifestyle + metformin is associated with lower BMI and subcutaneous adipose tissue and improved menstruation in women with PCOS compared with lifestyle ± placebo over 6 months. 2: Cassina M, Donà M, Di Gianantonio E, Litta P, Clementi M. First-trimester exposure to metformin and risk of birth defects: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014 Sep-Oct;20(5):656-69. “There is currently no evidence that metformin is associated with an increased risk of major birth defects in women affected by PCOS and treated during the first trimester. 2
SIE propone di modificare la prescrivibilità per preparazioni di metformina 500 mg, compresse. il cui utilizzo “off label” è largamente diffuso nelle pazienti con PCOS.
AIFA fa presente di avere recentemente rifiutato l’utilizzo di metformina a scopo di migliorare la resistenza insulinica in casi di obesità/iperglicemia a digiuno senza diabete mellito. Rimane il dubbio che sia già stata bocciata estensione della prescrivibilità anche per PCOS.
a) Gonadotropina hCG purificata (Gonasi 2000U) per l’indicazione della stimolazione della fertilità nel maschio con ipogonadismo centrale o ipogonadotropo (nota 74). SIE fa presente che da settembre 2013, questo farmaco non è più disponibile sul mercato in fascia A per la stimolazione della fertilità nelle forme di ipogonadismo ipogonadotropo. Il farmaco è stato riclassificato in fascia C. Se consideriamo un paziente in una fascia media di reddito, una tipica terapia della durata di 6 mesi alla posologia di 2000 UI a giorni alterni, viene a costare complessivamente 600€, con un aumento del 900% rispetto ai 60€ di contributo alla spesa, richiesto quando il Gonasi si trovava in fascia A. Questo ha generato molti problemi nella gestione dei pazienti ipogonadici che richiedono l’intervento medico per ottenere la fertilità. Infatti, il Gonasi al momento non ha valide alternative sul mercato, in quanto i due farmaci attualmente disponibili in commercio, Pregnyl e Ovitrelle, presentano anch’essi alcune problematiche che ne limitano l’utilizzo. Il Pregnyl (hCG estrattivo) ha l’indicazione al trattamento dell’ipogonadismo maschile, ma esiste solo nella pezzatura da 5000 UI ed andrebbe quindi somministrato al dosaggio di 1/3‐1/2 fiala, con notevole spreco e difficoltà aggiuntive per il paziente. L’Ovitrelle (hCG ricombinante) da 250 μg, corrispondente a circa 6500 UI, può essere prescritto nell’ipogonadismo ipogonadotropo maschile con Nota CUF 74 su Piano Terapeutico, ma presenta lo stesso problema del frazionamento della dose, oltre che un costo almeno 6 volte maggiore della corrispondente dose di hCG estrattivo. E’ possibile valutare se il farmaco possa essere riproposto in Fascia A, ma normato da una rinnovata nota 74 con l'indicazione per l'infertilità maschile e l'induzione della pubertà (vedi sotto), con il vantaggio di evitare costi eccessivi e sprechi di farmaco con altre formulazioni. AIFA riferisce che lo spostamento di fascia era stato associato a una modifica della formulazione e non appare volontà da parte della ditta produttrice di modificare lo stato attuale. La proposta rimane dunque sospesa.
b) formulazioni di tiroxina in capsule molli, possibilmente con nota per condizioni individuali particolari: malassorbimento, farmaci concomitanti, intolleranza a eccipienti della compressa, scarsa aderenza.
SIE porta evidenze dal recente concept paper prodotto da esperti della società che evidenzia la superiorità delle formulazioni liquide di tiroxina (fiale e capsule molli) rispetto a quelle in compresse in condizioni di difficile assorbimento promuovendo così una migliore compliance e una riduzione di esami necessari per correzione del dosaggio e relativi esami..
SIE propone pertanto l’inserimento delle varie formulazioni di tiroxina in capsule molli in fascia A, possibilmente con nota per condizioni individuali particolari: malassorbimento, intolleranza a eccipienti della compressa, scarsa aderenza). Inoltre, dovrebbe essere inserito nella scheda informativa di ciascuna formulazione (tutte con diversa biodisponibilità, soprattutto nel caso delle formulazioni solide, sia brand che generiche) il consiglio a proseguire con la stessa formulazione dopo il raggiungimento della dose sostitutiva desiderata dal curante.
AIFA teme che questo faciliti la estensione indiscriminata dell’uso di queste formulazioni al posto di quelle abituali e che questo porti ad un ingiustificato aumento dei costi. La proposta viene bloccata.
Bibliografia
1. Garmendia Madariaga A, Santos Palacios S, Guillén-Grima F, Galofré JC. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 99: 923-31, 2014
2. Benvenga S. When thyroid hormone treatment is ineffective? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 20: 467-477, 2013.
3. Burch HB, Burman KD, Cooper DS, Hennessey JV. A 2013 survey of clinical practice patterns in the management of primary hypothyroidism J Clin Endocrinol Metab 99:2077-85, 2014
4. Centanni M, Gargano L, Canettieri G, Viceconti N, Franchi A, Delle Fave G, Annibale B. Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. N Engl J Med 354:1787-95, 2006.
5. Virili C, Bassotti G, Santaguida MG, Iuorio R, Del Duca SC, Mercuri V, Picarelli A, Gargiulo P, Gargano L, Centanni M. Atypical celiac disease as cause of increased need for thyroxine: a systematic study. J Clin Endocrinol Metab 97:E419-22, 2012.
6. Vita R, Fallahi P, Antonelli A, Benvenga S. The administration of L-thyroxine as soft gel capsule or liquid solution. Expert Opin Drug Deliv 11:1103-11, 2011.
La possibilità di scegliere la preparazione più adatta alla terapia sostitutiva a lungo termine nel singolo paziente con ipogonadismo nelle diverse condizioni ed età, senza differenze fra regioni diverse.
La nota AIFA 36 regola la prescrivibilità ai casi di ipogonadismi maschili primitivi e secondari caratterizzati da ridotte concentrazioni di testosterone totale (< 12 nmoli/L o 350 ng/dL) in presenza di sintomi tipici (riduzione del desiderio e potenza sessuale, osteoporosi, riduzione forza muscolare, obesità viscerale, alterazioni del tono dell’umore).
Peraltro la nota non specifica quale tipo di preparato in commercio (orale, gel, cerotto, iniettivo a breve o lunga emivita) ma ribadisce che «la scelta deve essere basata sulle caratteristiche della patologia di base e sulle caratteristiche del paziente». Tuttavia la prescrivibilità delle diverse preparazioni (iniettive a media e lunga durata o transdermiche) sono regimentate in maniera estremamente diversa nelle varie regioni. Le formulazioni che garantiscono un migliore aderenza e stabile regime sostitutivo (iniettive a lunga durata) sono prescrivibili in fascia A o con PT per malattie rare solo in alcune regioni (es. Toscana), mentre nelle altre solo previa sottomissione di PT alle commissioni ASL (con frequente risposta negativa). Tale situazione provoca una grave difformità di cura fra pazienti con la stessa malattia a seconda della realtà regionale e locale.
SIE propone che l’Endocrinologo possa scegliere fra tutte le preparazioni in commercio quella più adatta al singolo paziente nelle diverse condizioni ed età, specie in casi di ipogonadismo congenito da patologie rare in cui la terapia sostitutiva va proseguita per tutta la vita, quali la disgenesia testicolare, S. di Klinefelter o di Kallmann e in casi di ipogonadismo acquisito quale l’orchiectomia bilaterale.
AIFA replica che non ha potere per intervenire a livello regionale e annuncia una modifica alla prescrivibilità delle diverse preparazioni di testosterone (ndr: ora operativa da qualche settimana).
Al fine di garantire le qualità standard necessarie per un farmaco di questa importanza, SIE propone di richiedere all'Istituto Farmaceutico Militare di Firenze la preparazione del farmaco come è già stato fatto per il ketoconazolo.
AIFA invita a contattare l’IFM di Firenze.
PASIREOTIDE è attualmente prescrivibile (alla dose di 0.3, 0.6 o 0.9 mcg/ x 2 vv die) a carico del SSN in pazienti con malattia di Cushing non candidabili alla chirurgia o operati senza successo.
La determina AIFA 905/2014 recita:'Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle Regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up e applicare le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell'Agenzia, piattaforma web all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/ e che costituiscono parte integrante della presente determinazione’.
In breve, queste sono le regole :
-per la prima prescrizione (valida per 1/2 mesi; dosi prescrivibili: 0.3 o 0.6 mcg x 2 vv/die; la dose da 0.9 mcg x 2 vv è prescrivibile solo dopo due mesi di terapia!) è necessario inserire il valore di cortisolo libero urinario (CLU).
-per la riprescrizione è indispensabile inserire il CLU del paziente dopo 2 mesi di terapia e che questo valore sia normalizzato o <50% del valore di partenza.
Capita di confrontarsi con alcune rigidità del sistema prescrittivo mediante registro AIFA in quanto:
1. pazienti con malattia di Cushing ed insufficienza renale possono avere valori di CLU normali, per cui due mesi dopo terapia, nonostante una evidente efficacia clinica del farmaco, i valori di CLU possono essere sostanzialmente invariati o comunque difficilmente si saranno ridotti di almeno il 50% da un valore iniziale praticamente normale. Per questi pazienti non sarà più possibile prescrivere il farmaco (in definitiva) nonostante ben tollerato ed efficace!
2. pazienti che dopo 2 mesi con 0.6 mg x 2 vv/die hanno una riduzione del CLU ad esempio del 40%, non sufficiente dunque alla riprescrizione del farmaco, in teoria beneficerebbero di un aumento della posologia fino a 0.9 mcg x 2 vv die, ma questo non è possible perché il sistema informatizzato te lo impedisce in quanto la riduzione del CLU non è di almeno il 50%! Per cui questi pazienti non solo non potranno più fare il farmaco alla posologia precedente ma non potranno neanche essere trattati con una dose più alta. Paradossale perché se ad una certa posologia ben tollerata si ottiene una risposta parziale, potrebbe essere possibile ottenere una risposta completa o quasi (o cmq più sostenuta) con un aumento della posologia del farmaco (se ben tollerata).
Sebbene Pasireotide non sia un farmaco di comunissimo impiego, per alcuni pazienti con malattia di Cushing può essere fondamentale soprattutto in assenza di alternative terapeutiche. Inoltre il CLU non è più disponibile in diversi laboratori.
SIE pertanto propone revisione dei parametri di efficacia della terapia, introducendo anche parametri clinici (per es. controllo glicemico, pressorio) e/o individuando metodiche attendibili per la valutazione del CLU e laboratori di riferimento a livello regionale.
AIFA ravvisa alcune difficoltà nel realizzare queste modifiche.
A sequito della richiesta di informazioni, AIFA informa che il procedimento di autorizzazione per il trattamento dei carcinomi tiroidei aggressivi è vicino al termine per entrambi i nuovi farmaci. La prescrizione sarà regolamentata come per altri farmaci di questa categoria (vedi Vandetanib).
AIFA informa che i ritiri di autorizzazione ha riguardato alcuni prodotti ma che non ci sarà la estensione a generici di metformina, come successo in altri paesi della CE.
SIE porta a conoscenza la recente approvazione di DUAVIVE (DUAVIVE 0,45 mg/20 mg compresse a rilascio modificato, 28 cpr) che abbina gli Estrogeni Coniugati al Bazedoxifene, modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni (SERM). Questa combinazione viene definita come un complesso tessuto-selettivo degli estrogeni (TSEC, Tissue Selective Estrogen Complex). L’indicazione è il trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne post-menopausali, non isterectomizzate (dopo almeno 12 mesi dall’ultimo ciclo mestruale), per le quali la terapia contenente progestinici non sia appropriata. L’intolleranza alle terapie progestiniche in donne non isterectomizzate in post-menopausa è piuttosto frequente e DUAVIVE costituisce l’unica possibilità terapeutica in tali donne che in presenza di utero non possono assumere un progestinico in combinazione a un estrogeno. Posologia: 1 cpr al giorno, Attuale Classe di Rimborsabilità: Cnn (Classe C non negoziata) RNR (ricetta non ripetibile) Global Target Price Range ai fini del rimborso: €0,51-0,75 ex-factory/die.
SIE propone che DUAVIVE possa essere precrivibile in classe A come altre due formulazioni attualmente disponibili (LIVIAL, tibolone 2,5 mg; e ANGELIQ, drospirenone 1 mg + estrogeno, 2 mg).
AIFA vaglierà la proposta visti i costi simili delle varie preparazioni.
Napoli [...]
Stoccolma [...]
Firenze [...]
