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I marcatori neuroendocrini nella pratica clinica: utilità e limite.

Nicole Brighi, Guido Biasco, Davide Campana

I tumori neuroendocrini (NET) sintetizzano e secernono vari peptidi che possono essere utilizzati come biomarkers. Questi vengono suddivisi in due gruppi: quelli “generali”, comuni a tutte le neoplasie neuroendocrine, quali la Cromogranina A (CgA) e la Enolasi neurone-specifica (NSE) e quelli “specifici” dei singoli tumori comprendenti gli ormoni che le cellule sono in grado di produrre.
Marcatori Aspecifici
La Cromogranina A (CgA) è il biomarker più utilizzato sia per la diagnosi sia per il follow-up dei NET, soprattutto quelli gastro-entero-pancreatici. La CgA è una glicoproteina presente nei granuli densi secretori delle cellule neuroendocrine e viene rilasciata sotto stimolazione insieme ad altri ormoni peptidici.
Per la valutazione dei livelli circolanti di CgA esistono attualmente in commercio tre differenti it: - io interna onal, if-sur- e e cede , rance , hromogranin it , lostrup, enmar ed uro iagnos ca, alm , Sweden). Poiché i risultati dei differenti kit non sono confrontabili, è buona norma che per ogni paziente il dosaggio della CgA venga eseguito sempre con la stessa metodica.
Il dosaggio della CgA ha una sensibilità del 60-90% e correla con lo stadio di malattia, il tumor burden epatico, il grado di differenziazione delle cellule neoplastiche, la presenza o meno di malattia sindromica e la sede del tumore primitivo. Al contrario la specificità della Cromogranina A risulta essere particolarmente bassa poiché le cause di falsi positivi (tabella 1) sono molteplici e non sempre facilmente evidenziabili.
Questa relativa bassa specificità sconsiglia l’utilizzo di questo marcatore come strumento di screening e ne limita l’utilizzo in presenza di forte sospetto di patologia tumorale neuroendocrina (previa accurata anamnesi) o in presenza di diagnosi certa.
’utilizzo della g nel follow-up del paziente con NET dopo chirurgia radicale o in corso risposta alla terapia medica è ancora ampiamente dibattuto, mancando studi prospettici in grado di alutarne l’effetti a utilità.
La NSE è espressa nelle cellule a differenziazione neuroendocrina; risulta elevata nei microcitomi, nei neuroblastomi e nel 30-50% dei NET, particolarmente in quelli scarsamente differenziati. ’ molto meno sensibile della CgA e, nella pratica clinica, è utilizzato come marcatore complementare a questa.
Marcatori Specifici
In Tabella 2 sono riportati i principali marcatori tumorali associati alle differenti sindromi endocrine. I più utilizzati nella pratica clinica sono:
- Acido 5-idrossi-indolacetico urinario delle 24 ore (μ5-HIAA). Presenta una sensibilità del 70-75% con specificità di quasi il 100% nel prevedere un tumore primitivo a secrezione di serotonina. ’accuratezza di questo marcatore è ele ata quando il alore è almeno doppio rispetto al cut-off massimo (20 mg/24 h). In considerazione della bassa specificità, ad oggi è sconsigliata la valutazione della serotonina circolante ed urinaria.
- Gastrina. Livelli elevati di gastrinemia basale si riscontrano nel 98-99% dei pazienti con sindrome di Zollinge-Ellison (ZES). La gastrinemia basale maggiore di 10 volte rispetto al valore massimo normale si osserva nel 40% circa dei pazienti con ZES. Una maggiore accuratezza diagnostica si ottiene eseguendo il test alla secretina, ovvero effettuando dosaggi seriati di gastrinemia dopo iniezione sottocutanea di secretina (0.4 U/Kg). Sono possibili falsi positivi nel dosaggio di gastrinemia basale (ma non di gastrinemia dopo stimolo secretinico con l’utilizzo di ini itori della pompa protonica (in questo caso è necessaria sospensione della terapia per almeno 7 giorni, 24 ore nel caso di assunzione di H2 antagonisti) ed in presenza di una gastrite cronica atrofica.
- Insulina. Elevati livelli di insulinemia associati ai bassi livelli di glucosio (< 55 mg/dl), ed elevati valori di C-peptide (> 200 pmol/L) è suggestiva di sindrome da insulinoma. Il test del digiuno con misurazione dei tre parametri suddetti in un periodo di 72 ore consente di raggiungere un’accuratezza diagnostica del 100%.
Tabella 1: Principali cause di aumento dei livelli circolanti di CgA ad esclusione dei tumori neuroendocrini.
Marcatori Neuroendocrini Tabella1
Tabella 2. Alterazioni biochimiche associate a specifici tumori neuroendocrini.
Marcatori Neuroendocrini Tabella2
PP: polipeptide pancreatico; SP: sostanza P; u5-HIAA: acido 5-idrossiindolacetico urinario; BAO: basal acid output; VIP: peptide vasointestinale



 

Bibliografia:
1. Modlin IM, Oberg K, Taylor A et al. Neuroendocrine tumor biomarkers: current status and perspectives. Neuroendocrinology 2014; 100:265-277
2. Oberg K, Modlin IM, De Herder w et al. Consensus on biomarkers for neuroendocrine tumour disease. Lancet Onc 2015;16:435-446.
3. ’ oole et al. N consensus guidelines for the standards of care in N s: iochemical mar ers. Neuroendocrinology 2009;90(2):194-202.

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