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RIASSUNTO
Background: Patients with advanced midgut neuroendocrine tumors who have had disease progression during first-line somatostatin analogue therapy have limited therapeutic options. This randomized, controlled trial evaluated the efficacy and safety of lutetium-177 (177Lu)-Dotatate in patients with advanced, progressive, somatostatin-receptor-positive midgut neuroendocrine tumors. Methods: We randomly assigned 229 patients who had well-differentiated, metastatic midgut neuroendocrine tumors to receive either 177Lu-Dotatate (116 patients) at a dose of 7.4 GBq every 8 weeks (four intravenous infusions, plus best supportive care including octreotide long-acting repeatable [LAR] administered intramuscularly at a dose of 30 mg) (177Lu-Dotatate group) or octreotide LAR alone (113 patients) administered intramuscularly at a dose of 60 mg every 4 weeks (control group). The primary end point was progression-free survival. Secondary end points included the objective response rate, overall survival, safety, and the side-effect profile. The final analysis of overall survival will be conducted in the future as specified in the protocol; a prespecified interim analysis of overall survival was conducted and is reported here.
Results: At the data-cutoff date for the primary analysis, the estimated rate of progression-free survival at month 20 was 65.2% (95% confidence interval [CI], 50.0 to 76.8) in the 177Lu-Dotatate group and 10.8% (95% CI, 3.5 to 23.0) in the control group. The response rate was 18% in the 177Lu-Dotatate group versus 3% in the control group (P<0.001). In the planned interim analysis of overall survival, 14 deaths occurred in the 177Lu-Dotatate group and 26 in the control group (P=0.004). Grade 3 or 4 neutropenia, thrombocytopenia, and lymphopenia occurred in 1%, 2%, and 9%, respectively, of patients in the 177Lu-Dotatate group as compared with no patients in the control group, with no evidence of renal toxic effects during the observed time frame.
Conclusions: Treatment with 177Lu-Dotatate resulted in markedly longer progression-free survival and a significantly higher response rate than high-dose octreotide LAR among patients with advanced midgut neuroendocrine tumors. Preliminary evidence of an overall survival benefit was seen in an interim analysis; confirmation will be required in the planned final analysis. Clinically significant myelosuppression occurred in less than 10% of patients in the 177Lu-Dotatate group.
COMMENTO
E’ noto come gli analoghi della somatostatina a lunga durata d’azione rappresentino un’opzione terapeutica non soltanto nei pazienti con GEP-NET associati a sindrome (insulinomi, VIP-omi, sindrome da carcinoide), ma anche in quelli cosiddetti non funzionanti. In particolare, lo studio CLARINET ha dimostrato come il Lanreotide LAR si associ ad una prolungata progression-free survival nei pazienti con GEP-NET G1 e G (Ki-67 <10%). Sulla base di tali dati, le nuove linee guida ENETS hanno sottolineato come gli analoghi della somatostatina rappresentino una opzione terapeutica anche di prima linea nei pazienti con GEP-NET metastatici.
Tuttavia, in caso di progressione della malattia in corso di terapia con analoghi a lunga durata di azione della somatostatina le opzioni disponibili sono poche. In particolare, dal 2016 è stato approvato l’utilizzo dell’everolimus nei pazienti con NET (gastrointestinali o polmonari) non funzionanti ben differenziati non operabili, localmente avanzati o metastatici in progressione.
Restava ancora da chiarire il ruolo della terapia radiorecettoriale, sulla cui efficacia mancavano dati certi derivanti da studi randomizzati e controllati.
Gli Autori hanno arruolato 229 pazienti con NET metastatici del tratto medio dell’intestino e li hanno randomizzati in due bracci. Nel primo braccio dello studio, i pazienti venivano sottoposti a terapia radiorecettoriale con 177Lu-Dotatate associato alla migliore terapia di supporto (incluso l’octreotide LAR 30 mg ogni 4 settimane). Nel secondo braccio i pazienti venivano invece trattati con octreotide LAR 60 mg ogni 4 settimane, un dosaggio particolarmente elevato e utilizzato offlabel in accordo a quanto attualmente stabilito dagli enti regolatori del farmaco.
I dati così ottenuti hanno dimostrato come la progression free survival stimata a 20 mesi fosse del 62% nel gruppo trattato con 177Lu-Dotatate contro il 10.8% del gruppo in terapia con analogo “freddo”. Il tasso di risposta era del 18% nel gruppo sottoposto a terapia radiorecettoriale contro il 3% del gruppo di controllo e la sopravvivenza complessiva si era dimostrata significativamente superiore nel gruppo sottoposto a 177Lu-Dotatate. Va inoltre sottolineato come la terapia radiorecettoriale fosse associata ad effetti collaterali (quali trombocitopenia, neutropenia e linfocitopenia) in una minoranza dei pazienti (2.1 % e 9 % rispettivamente) e come non sia siano stati descritti casi di tossicità renale.
Qualora i dati dell’analisi finale confermassero quanto presentato nel presente lavoro, è evidente come la terapia radiorecettoriale possa rappresentare una terapia di estrema efficacia da utilizzare nei pazienti con GEP-NET non responsivi al trattamento con analoghi “freddi” della somatostatina.
Andrea Lania
Dipartimento di Scienze Biomediche
Humanitas University
Via Manzoni, 56
20089 Rozzano (Milano)
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