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RIASSUNTO
Context: Adrenal incidentalomas (AIs) are found commonly on axial imaging. Around 30% exhibit autonomous cortisol secretion (ACS) associated with increased cardiovascular events and death.
Objective: We hypothesized that AI/ACS patients have an abnormal cortisol rhythm that could be reversed by use of carefully timed short-acting cortisol synthesis blockade, with improvement in cardiovascular disease markers.
Design, setting, and participants: In a phase 1/2a, prospective study (Eudract no. 2012-002586-35), we recruited six patients with AI/ACS and two control groups of six sex-, age-, and body mass index-matched individuals: (1) patients with AI and no ACS (AI/NoACS) and (2) healthy volunteers with no AI [healthy controls (HC)]. Twenty-four-hour circadian cortisol analysis was performed to determine any differences between groups and timing of intervention for cortisol lowering using the 11β-hydroxylase inhibitor metyrapone. Circadian profiles of serum interleukin-6 (IL-6) were assessed.
Results: Serum cortisol levels in group AI/ACS were significantly higher than both group AI/NoACS and group HC from 6 pm to 10 pm [area under the curve (AUC) difference: 0.81 nmol/L/h; P = 0.01] and from 10 pm to 2 am (AUC difference: 0.86 nmol/L/h; P < 0.001). In light of these findings, patients with ACS received metyrapone 500 mg at 6 pm and 250 mg at 10 pm, and cortisol rhythms were reassessed. Postintervention evening serum cortisol was lowered, similar to controls [6 pm to 10 pm (AUC difference: -0.06 nmol/L/h; P = 0.85); 10 pm to 2 am (AUC difference: 0.10 nmol/L/h; P = 0.76)]. Salivary cortisone showed analogous changes. IL-6 levels were elevated before treatment [10 pm to 2 pm (AUC difference: 0.42 pg/mL/h; P = 0.01)] and normalized post treatment.
Conclusions: In AI/ACS, the evening and nocturnal cortisol exposure is increased. Use of timed evening doses of metyrapone resets the cortisol rhythm to normal. This unique treatment paradigm is associated with a reduction in the cardiovascular risk marker IL-6.
COMMENTO
Questo studio si pone come obiettivo quello di valutare la capacità della terapia medica con metirapone, inibitore dell’enzima 11β-idrossilasi, somministrata in corrispondenza di specifici time-point, di ripristinare un adeguato ritmo del cortisolo sierico in pazienti con incidentaloma surrenalico (AI) associato ad ipercortisolismo subclinico (ACS) nonché l’effetto sui livelli di IL-6, marker di disfunzione endoteliale, aterosclerosi e più genericamente di infiammazione.
Si tratta di uno studio prospettico di fase 1/2a, in aperto, controllato, eseguito in un unico centro c/o l’Università di Sheffield, UK.
Sono stati arruolati 6 pazienti con incidentaloma surrenalico mono o bilaterale con caratteristiche di benignità all’imaging (TC o RMN) associato ad ipercortisolismo subclinico (cortisolemia dopo test di soppressione overnight con 1 mg di desametazone >80 nmol/L o tra 60-80 nmol/L con ACTH <10 pg/ml) in assenza di segni clinici di sindrome di Cushing.
Sono stati inoltre selezionati 2 gruppi di controllo costituiti da 6 pazienti di pari sesso, età e BMI con livelli di cortisolemia dopo test di soppressione overnight con 1 mg di desametazone <50 nmol/L e con incidentaloma surrenalico non associato ad ipercortisolismo subclinico (AI-NoACS) o senza incidentaloma surrenalico (volontari sani).
In tutti i pazienti sono stati valutati i livelli di cortisolo sierico ogni ora dalle ore 18.00 del Giorno 1 alle ore 18.00 del giorno 2; sono stati inoltre valutati i livelli di cortisolo/cortisone salivare ogni ora in condizioni di veglia dalle ore 18.00 alle ore 23.00 e quindi dalle 08.00 del giorno successivo alle ore 18.00.
Attraverso un’“interim analysis” sono stati confrontati i dosaggi di cortisolo sierico e cortisolo/cortisone salivare nei 3 gruppi alla ricerca di differenze significative sulla base delle quali identificare specifici time-points in corrispondenza dei quali somministrare la terapia medica.
I risultati dello studio mettono in evidenza come i livelli di cortisolo sierico fossero significativamente aumentati in condizioni basali nel gruppo AI/ACS rispetto ad entrambi i gruppi di controllo nelle fasce orarie 18.00-22.00 e 22.00-02-00. Nessuna differenza significativa emergeva invece tra i 2 gruppi di controllo.
Dopo somministrazione di 500 mg di metirapone nel gruppo AI/ACS alle ore 18.00 i livelli di cortisolo sierico si “normalizzavano” nel lasso temporale 18.00-22.00 tornando a livelli basali dopo le ore 22.00. Sulla scorta di tali dati è stata aggiunta una somministrazione ulteriore di metirapone alle ore 22.00. Tale schema terapeutico consentiva di annullare le differenze precedentemente segnalate in condizioni basali tra gruppo AI/ACS e gruppi di controllo.
Analogo andamento veniva registrato per il cortisone salivare.
I livelli di IL-6, significativamente incrementati al basale nel gruppo AI/ACS, risultavano sovrapponibili a quelli dei gruppi di controllo dopo intervento farmacologico.
Sebbene il lavoro presenti dei limiti rappresentati essenzialmente del limitato numero di pazienti valutati e dalla brevissima durata (24 ore), i dati emersi sono di interesse clinico. Confermano infatti la presenza di un alterato ritmo del cortisolo nei pazienti con AI associato ad ACS e la possibilità di “normalizzare” tale alterazione utilizzando farmaci inibitori della steroidogenesi surrenalica a breve durata d’azione, come il metirapone, somministrati in corrispondenza di specifici time-point. Questo tipo di approccio rappresenterebbe una “nuova” prospettiva terapeutica per questi pazienti, la cui gestione è spesso problematica.
Laura Trementino
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo
Università Politecnica delle Marche
Torrette di Ancona (AN)
e-mail: [email protected]
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