Approccio diagnostico alla paziente con Insufficienza Ovarica Primaria

Introduzione
L’insufficienza ovarica primaria (POI) è caratterizzata da un esaurimento dell’attività ovarica prima dei 40 anni, con conseguente ipoestrogenismo, amenorrea e infertilità [1,2]. In circa il 25% dei casi ed entro il primo anno di insorgenza, è possibile una ripresa intermittente dell’attività follicolare [3,4]. È una condizione caratterizzata da una forte suscettibilità genetica, che si presenta fino al 30% dei casi in forma familiare, la cui espressione è comunque modulata da diversi fattori ambientali [4,5]. Si tratta di un disordine eterogeneo, che può essere acquisito o congenito (Tabella 1), che tuttavia fino al 70-90% dei casi rimane idiopatico [4]. L’ipoestrogenismo prolungato può favorire l'insorgenza di osteoporosi, disturbi metabolici, cardiovascolari o neurologici [1,4]: recentemente la POI è stata infatti associata ad un significativo aumento di mortalità e morbidità [3]. La rilevanza di questa patologia è aumentata negli ultimi decenni per l’allungamento dell’aspettativa di vita e il sempre più frequente posticipo del primo concepimento oltre i 30 anni di età.
Pertanto, una diagnosi tempestiva ed un management adeguato sono fondamentali per la qualità  di vita delle pazienti, per la riduzione delle complicanze e per garantire, quando possibile, una chance di preservazione della fertilità.

Presentazione clinica
La POI interessa circa l’1% delle donne sotto i 40 anni, con un’incidenza esponenzialmente crescente nelle diverse decadi [1-6]. La presentazione clinica più severa è rappresentata da assente sviluppo puberale e amenorrea primaria (PA), che nel 50% dei casi può essere associata a disgenesia ovarica. Tuttavia, nella maggioranza dei casi l’insorgenza dell’insufficienza ovarica avviene in epoca post-puberale, con amenorrea secondaria (SA) (eventualmente anticipata da irregolarità mestruali), infertilità e sintomi da ipoestrogenismo, generalmente più marcati da quelli tipici del climaterio [1-6]. La POI può anche associarsi a un quadro sindromico (Tabella 1).

Iter diagnostico
L’iter diagnostico della POI prevede inizialmente la conferma diagnostica, seguita dalla valutazione eziologica (Figura 1). La POI determina un ipogonadismo ipergonadotropo (estradiolo basso/indosabile e LH/FSH elevati). Sono stati raccomandati i seguenti criteri diagnostici: oligo/amenorrea per almeno 4 mesi, e un livello elevato di FSH >25 IU/l in due occasioni a distanza di più di 4 settimane (ESHRE) [6]. La riserva ovarica può essere valutata tramite ecografia ovarica con conta dei follicoli antrali (AFC) e la determinazione dell’ormone anti-mulleriano (AMH). Le ovaie risultano generalmente compatte e di dimensione ridotte e fin nel 50% dei casi di PA si può riscontrare una disgenesia gonadica con ovaie “a banderella”. L’AMH risulta basso/indosabile e, sebbene non ci siano ancora cut-off definiti per la diagnosi, risulta il marcatore attuale più sensibile di riserva ovarica [4]. Con la combinazione questi esami è possibile in qualche caso evidenziare una certa riserva ovarica, utile per il concepimento o la crioconservazione.

Una volta confermata la diagnosi di POI è importante effettuare indagini atte a stabilire la patogenesi, estremamente eterogenea (vedi Tabella 1). Escluse le cause acquisite tramite un’accurata anamnesi, vanno in primis ricercate cause autoimmuni e genetiche.

Il 4-30% delle POI ha un’origine autoimmune [4]. La ooforite autoimmune è particolarmente frequente in pazienti nelle sindromi polighiandolari autoimmuni di tipo 1, 2 o 3A, e può essere confermata dalla misurazione degli anticorpi anti-cellula steroidogenetica (SCA-Ab) o anti-21 idrossilasi (21OH-Ab) oppure, in caso di indisponibilità di questi dosaggi, può essere alternativamente supposta sulla base del quadro clinico in presenza di autoimmunità associata [3-5].

Tutte le donne che vanno incontro a POI prima dei 30 anni dovrebbero essere sottoposte alla valutazione del cariotipo [3-5], in quanto la sindrome di Turner si associa generalmente ad una insorgenza giovanile della POI. Va, inoltre, valutata la presenza di una pre-mutazione del gene FMR1 (associato a sindrome dell’X fragile nei maschi), in particolare nei casi di POI appartenenti a famiglie con maschi affetti da ritardo mentale [3-5]. La valutazione degli altri geni candidati della POI può essere effettuata mediante Next Generation Sequencing, con costi inferiori, rispetto al classico approccio per “gene candidato”, e con la possibilità di identificare difetti oligogenici, sempre più in grado di spiegare forme di POI finora “idiopatiche” [3,5].

L’eventuale identificazione del difetto genetico alla base della POI consente di predire il rischio di POI nelle giovani femmine della stessa famiglia, permettendo di programmare la propriagravidanza in età giovanile o di provvedere alla criopreservazione degli oociti. Inoltre, nel caso diindividuazione di premutazioni di FMR1, è possibile predire il rischio di ritardo mentale X-linked neinascituri maschi della famiglia.

Per quanto riguarda gli esami strumentali (tabella 1) in particolare dei pNET come pure delleneoplasie surrenaliche è raccomandata l’esecuzione di RMN o TAC addome con mdc anche sedovrebbe essere preferita la RMN rispetto alla TAC onde evitare l’esposizione a radiazioni ionizzantivisto che tale esame deve essere ripetuto annualmente (6). In alternativa alla TAC o RMN addome viene raccomandata l’esecuzione dell’ecoendoscopica che ha maggior sensibilità nell’individuare lesioni del pancreas in particolare della testa e corpo.

La RMN ipofisi viene raccomandata ogni 3 anni per lo screening degli adenomi ipofisari che nella maggior parte dei casi sono non funzionanti e pertanto possono dare segno di sé per effetto compressivo sul chiasma ottico o nervi cranici in caso di grandi dimensioni. Per lo screening dei carcinoidi polmonari/timici dovrebbe essere eseguita una TC o RMN toracica ogni 1-2 anni a partire dai 15 anni.

1. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med. 2009 Feb 5;360(6):606-14. doi: 10.1056/NEJMcp0808697. PMID: 19196677; PMCID: PMC2762081.
2. Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Apr;68(4):499-509. doi: 10.1111/j.1365-2265.2007.03073.x. Epub 2007 Oct 29. PMID: 17970776.
3. Huhtaniemi I, Hovatta O, La Marca A, et al. Advances in the Molecular Pathophysiology, Genetics, and Treatment of Primary Ovarian Insufficiency. Trends Endocrinol Metab. 2018 Jun;29(6):400-419. doi: 10.1016/j.tem.2018.03.010. Epub 2018 Apr 26. PMID: 29706485.
4. Panay N, Anderson RA, Nappi RE, et al. Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper. Climacteric. 2020 Oct;23(5):426-446. doi: 10.1080/13697137.2020.1804547. Epub 2020 Sep 8. PMID: 32896176.
5. Rossetti R, Ferrari I, Bonomi M, et al. Genetics of primary ovarian insufficiency. Clin Genet. 2017 Feb;91(2):183-198. doi: 10.1111/cge.12921. Epub 2016 Dec 12. PMID: 27861765.
6. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI, Webber L, Davies M, Anderson R, et al. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod. 2016 May;31(5):926-37. doi: 10.1093/humrep/dew027. Epub 2016 Mar 22. PMID: 27008889.