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Background: Canagliflozin is a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor that reduces glycemia as well as blood pressure, body weight, and albuminuria in people with diabetes. We report the effects of treatment with canagliflozin on cardiovascular, renal, and safety outcomes.
Methods: The CANVAS Program integrated data from two trials involving a total of 10,142 participants with type 2 diabetes and high cardiovascular risk. Participants in each trial were randomly assigned to receive canagliflozin or placebo and were followed for a mean of 188.2 weeks. The primary outcome was a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke.
Results: The mean age of the participants was 63.3 years, 35.8% were women, the mean duration of diabetes was 13.5 years, and 65.6% had a history of cardiovascular disease. The rate of the primary outcome was lower with canagliflozin than with placebo (occurring in 26.9 vs. 31.5 participants per 1000 patient-years; hazard ratio, 0.86; 95% confidence interval [CI], 0.75 to 0.97; P<0.001 for noninferiority; P=0.02 for superiority). Although on the basis of the prespecified hypothesis testing sequence the renal outcomes are not viewed as statistically significant, the results showed a possible benefit of canagliflozin with respect to the progression of albuminuria (hazard ratio, 0.73; 95% CI, 0.67 to 0.79) and the composite outcome of a sustained 40% reduction in the estimated glomerular filtration rate, the need for renal-replacement therapy, or death from renal causes (hazard ratio, 0.60; 95% CI, 0.47 to 0.77). Adverse reactions were consistent with the previously reported risks associated with canagliflozin except for an increased risk of amputation (6.3 vs. 3.4 participants per 1000 patient-years; hazard ratio, 1.97; 95% CI, 1.41 to 2.75); amputations were primarily at the level of the toe or metatarsal.
Conclusions: In two trials involving patients with type 2 diabetes and an elevated risk of cardiovascular disease, patients treated with canagliflozin had a lower risk of cardiovascular events than those who received placebo, but a greater risk of amputation, primarily at the level of the toe or metatarsal.
COMMENTO
I risultati dei trials del programma CANVAS con canagliflozina potrebbero aver confermato che il beneficio cardiovascolare è probabilmente un effetto di classe degli inibitori del cotransportatore 2 di sodio-glucosio (SGLT2), ma il grado di interscambiabilità dei vari farmaci della classe è una questione ancora aperta. Infatti, negli studi combinati CANVAS e CANVAS renal-end-points trial (CANVAS-R), il canagliflozin ha ridotto l’end-point primario composito (morte cardiovascolare, infarto e ictus non fatali) del 14% e ha ridotto il declino della funzione renale del 40% in pazienti diabetici di tipo 2 ad alto rischio, risultato simile a quello osservato nello studio EMPA-REG. Tuttavia, a differenza del trial con empagliflozin, si è osservato un aumento del rischio di amputazioni e di fratture. Inoltre, nessuno degli end-point individuali si è ridotto significativamente. La differenza principale tra i due trial (EMPAREG e CANVAS) è nella composizione dei pazienti, poiché nel CANVAS vi era una maggiore proporzione di soggetti in prevenzione primaria. È tuttavia improbabile che questa differenza abbia determinato un diverso comportamento della molecola sulla mortalità. Per quanto riguarda le amputazioni, il rischio aumentava in pazienti con precedenti amputazioni e malattia vascolare periferica, ma la distribuzione del rischio a priori era simile tra i bracci con canagliflozin e con placebo. In attesa di nuovi dati per sottogruppi, il CANVAS lascia forse con più interrogativi che risposte.
Marco G. Baroni,
Endocrinologia e Malattie Metaboliche,
Dipartimento di Medicina Sperimentale,
Sapienza Università di Roma,
V Clinica Medica,
Policlinico Umberto I 00161-Roma
e-mail: [email protected]
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