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Diagnostica dell’insufficienza surrenalica primaria in età pediatrica

Raffaella Di Mase1,Donatella Cpalbo1, Mariacarolina Salerno2
1Dipartimento ad Attività Integrata di Pediatria - AOU Federico II Napoli , Italia
2Dipartimento di Scienze Medichen Traslazionali  - università Federico II Napoli, Italia

 
Introduzione
L’insufficienza surrenalica primaria (PAI) è caratterizzata da inadeguata produzione di glucocorticoidi, a cui si può associare deficit di mineralcorticoidi ed eccesso o difetto di androgeni. La prevalenza è intorno a 10-20/100.000 [1]. Segni e sintomi di esordio dipendono dai deficit ormonali e sono spesso aspecifici (Tab. 1); l’iperpigmentazione di cute e mucose si osserva solo nel 50% dei casi [2]; il 40% dei casi esordisce con una crisi surrenalica [1] generalmente scatenata da eventi intercorrenti o procedure chirurgiche.

Causedi PAI
Le principali cause di PAI sono indicate in tab. 2. La maggior parte dei casi a esordio in età pediatrica è di origine genetica.
L’Iperplasia congenita del surrene (ICS) da deficit di 21-idrossilasi rappresenta la prima causa di PAI in età pediatrica (85%). La forma classica esordisce in età neonatale o nella prima infanzia; nel 75% dei casi si manifesta con virilizzazione di grado variabile associata a perdita di sali; nei casi restanti si presenta come forma virilizzante semplice. Altri difetti enzimatici sono più rari (1.3%) [1, 2]. Le anomalie dello sviluppo della ghiandola surrenalica rappresentano il 2% dei casi di PAI [2]; l’ipoplasia surrenalica congenita X-linked da deficit di DAX1 si presenta con insufficienza surrenalica con perdita di sali nei primi mesi di vita o in età successive; le forme late onset si presentano con ritardo puberale, ipogonadismo ipogonadotropo e infertilità [3]. Il deficit SF1 causa disordini dello sviluppo sessuale con fenotipo variabile e, raramente, insufficienza surrenalica.
Altre anomalie di sviluppo sono incluse nell’ambito di condizioni sindromiche. Altre condizioni genetiche più rare sono rappresentate dalla resistenza all’ACTH (Deficit Familiare di Glucocorticoidi) e altre sindromi genetiche complesse come la sindrome di Allgrove o tripla A. L’Adrenoleucodistrofia X-linked (X-ALD, 3.1% dei casi di PAI) è dovuta a difetto dell’enzima ABCD1 che determina accumulo di VLCFA in plasma, SNC e surrene. I sintomi tipici sono neurodegenerazione progressiva, anomalie cognitive e comportamentali e deficit neurosensoriali.
L’ insufficienza surrenalica è spesso il sintomo d’esordio [2].
L’iposurrenalismo autoimmune isolato o nell’ambito di una poliendocrinopatia rappresenta il 2.5% dei casi di PAI in età pediatrica; la APS1 rappresenta la forma più frequente [2]. Raramente anche in età pediatrica vi sono forme acquisite (infezioni, emorragia bilaterale, patologie infiltrative) [1, 2].

Iter diagnostico
Una cortisolemia basale < 5 mcg/dl (140 nmol/L ) con ACTH > 100 pg/ml ( o > 2 volte il limite superiore) al mattino presto o in condizioni di stress suggeriscono un’insufficienza surrenalica primaria [4,5]; i valori di riferimento possono variare in base alla metodica. La diagnostica nei primi anni di vita è complicata da fattori confondenti quali immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, ritmo del sonno, ritmo circadiano, variabilità dei livelli delle proteine leganti.
In caso di valori ormonali basali non dirimenti è necessario ricorrere al test con ACTH 250 mcg/m2 e.v. Un picco di 18-20 mcg/dl (500-550 nmol/l) suggerisce una normale funzione surrenalica [1, 3]. Il deficit di mineralcorticoidi è documentato da aumentati livelli di renina, la cui interpretazione dipende da metodica, variabili legate al paziente (posizione, introito di sale), processamento del prelievo.
Una volta confermata la diagnosi di PAI l’età di esordio e il sesso possono orientare l’ulteriore iter diagnostico.
In età neonatale la maggioranza dei casi di PAI è genetica. Il primo step è il dosaggio degli steroidi surrenalici (17-OH-progesterone, testosterone, androstenedione, DHEA-S) le cui alterazioni orientano verso le diverse forme di ICS; la perdita di sali va indagata dosando elettroliti e renina; il profilo completo degli steroidi tramite tandem mass consente di distinguere con maggiore accuratezza le diverse forme di ICS. Il difetto enzimatico sospettato può essere confermato con esame genetico mirato.
L’esame del cariotipo è indicato nei neonati con genitali atipici. Nelle femmine virilizzate la causa più frequente è il deficit di 21 idrossilasi; nei maschi ipovirilizzati vanno considerate forme rare di ICS e deficit di SF1.
Bassi valori di steroidi surrenalici suggeriscono forme congenite di ipoplasia surrenalica, come il deficit di DAX1; in tal caso utile valutare le gonadotropine che in età neonatale sono fisiologicamente dosabili. L’imaging del surrene è utile per rilevare eventuali emorragie surrenaliche bilaterali. In presenza di dismorfismi e malformazioni può essere sospettata una forma sindromica la cui conferma diagnostica è ottenuta con l’indagine genetica.
Nelle età successive vanno comunque considerate forme tardive di ICS e deficit di DAX 1 per cui il dosaggio degli steroidi surrenalici resta uno step fondamentale anche in questa fascia di età.
Nei maschi il dosaggio dei VLCFA consente di identificare forme di X-ALD.
Dall’età scolare il dosaggio degli anticorpi anti-21-idrossilasi consente di diagnosticare le forme autoimmuni. L’associazione di altre endocrinopatie autoimmuni permette di distinguere le APS dalle forme isolate [6]. In presenza di una o più manifestazioni suggestive di APS1 è indicato esame molecolare di AIRE.
Negli adolescenti con ritardo puberale e ipogonadismo va considerato il deficit di DAX1. Infine, se le indagini non hanno consentito una diagnosi precisa, si può far ricorso a studi di whole exome sequencing..



Tab. 1. Segni e sintomi clinici di insufficienza surrenalica in base al deficit ormonale

Tabella1


Tab. 2. Principali cause di insufficienza surrenalica primaria in età pediatrica

Tabella2


Conflitti di interesse Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione
umana
Studi sugli animali Gli autori non hanno eseguito studi sugli animali

Riferimenti bibliografici
  1. Kirkgoz T, Guran T (2018)  Primary adrenal insufficiency in children: diagnosis and management. Best Practice and Research Endocrinology and Metabolism 32:397-424
  2. Capalbo D, Moracas C, Cappa M et al (2021) Primary Adrenal Insufficiency in Childhood: Data From a Large Nationwide Cohort. J Clin Endocrinol Metab  Mar 8;106(3):762-773
  3. Buonocore F, Acherman JC (2019) Primary adrenal insufficiency: New genetic causes and their long-term consequences. Clinical Endocrinology 92:11-19
  4. Hahner S, Ross RJ, Arlt W, Bancos I et al (2021) Adrenal insufficiency. Nat Rev Dis Primers. Mar 11;7(1):19
  5. Bornstein SR, o Allolio B, Wiebke Arlt W et al (2016) Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. Feb;101(2):364-8
  6. Eystein S Husebye, Simon H Pearce et al (2021) Adrenal insufficiency. Lancet 397:613–29

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