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Iperparatiroidismo normocalcemico: gestione clinico-terapeutica nel tempo

Alessandro Amodeo1,2 & Sabrina Corbetta1,3
1Servizio di Endocrinologia e Diabetologia, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano, Italia 2Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale; 3Dipartimento di Scienze Biomediche, Chirurgiche ed Odontoiatriche, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia
Autore corrispondente [email protected]

Introduzione
L’iperparatiroidismo primitivo (IPP) esprime un ampio spettro di manifestazioni cliniche e biochimiche. Recentemente l’interesse di endocrinologi e chirurghi si è concentrato sulla variante normocalcemica (IPPN). IPPN è definito nell’ultima consensus della Società Europea di Endocrinologia [1] come una condizione di persistente incremento dei livelli circolanti di paratormone (PTH) (da almeno 3 mesi) accompagnato da livelli di calcemia corretta per albumina (CaAlb) e/o calcio ionizzato (Ca2+) costantemente nei limiti di norma.
La prevalenza dell’IPPN è variabile, dallo 0.4-0.6% nella popolazione generale, all’8-9% in coorti di donne in postmenopausa durante screening per osteoporosi. Spesso l’IPPN viene identificato in corso di valutazioni per malattie osteometaboliche o nefrolitiasi.

Approccio diagnostico
La diagnosi di IPPN è una diagnosi di esclusione e richiede un esteso insieme di procedure cliniche e diagnostico, poiché numerose sono le condizioni cliniche in grado di determinare un incremento dei livelli circolanti di PTH in presenza di normo calcemia (Fig. 1). Le più frequenti cause secondarie sono descritte in Figura 1. Il riconoscimento di una di tali condizioni mette in dubbio la diagnosi di IPPN. La positività dell’imaging per la ricerca del tumore paratiroideo non avvalora la diagnosi.
Escluse e/o adeguatamente corrette le cause secondarie, è opportuno verificare livelli di PTH elevati in presenza di livelli di CaAlb e/o Ca2+ nei limiti di norma in 2-3 misurazioni in un periodo di 3-6 mesi [2].
Posta diagnosi biochimica di IPPN, si devono valutare le complicanze dell’IPP, cioè osteoporosi, nefrolitiasi, ipertensione arteriosa e malattie cardiovascolari, mediante mineralometria ossea computerizzata (MOC) dei siti lombare, femorale e radio distale, ecografia renale per valutare calcolosi asintomatica, misurazione della pressione arteriosa. La diagnostica per immagini per l’identificazione della lesione paratiroidea é indicate qualora si ponga indicazione a intervento di paratiroidectomia.

Gestione terapeutica e follow up
I dati sulla storia naturale dell’IPPN sono scarsi e discordanti; sono stati descritti tre principali scenari:
  1. Pazienti che sviluppano nel tempo ipercalcemia persistente (in questo contesto, l’IPPN viene considerato lo stadio iniziale di un IPP ipercalcemico latente)
  2. Pazienti che presentano una ipercalcemia intermittente durante il follow-up
  3. Pazienti che mantengono persistentemente la normo calcemia

Si raccomanda un follow-up con esami biochimici almeno annuale e con densitometria ossea ogni 2 anni (Tab. 1) [3]. Se il paziente presenta una progressione verso un IPP ipercalcemico, sarà gestito secondo le linee guida per l’IPP asintomatico [4]. Se il paziente manifesta progressione di malattia, con sviluppo di litiasi renale, nefrocalcinosi e/o fratture osteoporotiche, potrà essere preso in considerazione il trattamento chirurgico.

Criticità del trattamento chirurgico
Le indicazioni alla paratiroidectomia nei pazienti sintomatici con IPPN sono le stesse dei pazienti con IPP, mentre sono incerte per i pazienti asintomatici. Nel porre indicazione alla paratiroidectomia è opportuno tenere in considerazione i seguenti punti:
  1. la scintigrafia con 99mTc-MIBI e l’ecografia presentano un tasso di fallimento nella localizzazione delle ghiandole parotidee patologiche più elevato nei pazienti IPPN rispetto a quanto registrato nei pazienti con IPP, correlato alla più alta incidenza di malattia multi-ghiandolare e al più basso peso ghiandolare, entrambi fattori predittivi della sensibilità di queste tecniche. È stata suggerita una maggiore sensibilità della SPECT/CT [5].
  2. il tasso di successo della paratiroidectomia è più basso nei pazienti con IPPN rispetto a quelli con IPP ipercalcemico, in parte dovuto al coinvolgimento multi-ghiandolare nell’IPPN per cui la chirurgia mirata può fallire [6]. Alcuni autori suggeriscono che il fallimento sia dovuto a una errata definizione di guarigione post-chirurgica che, non potendosi basare sulla normalizzazione della calcemia, si fonda sulla normalizzazione dei livello circolanti di PTH, ma è noto che i livelli di PTH possono permanere elevati nel follow-up post-chirurgico nei pazienti con IPP.
  3. i dati sui benefici della chirurgia in pazienti con IPPN sono ancora limitati. Un miglioramento della densità minerale ossea è stato rilevato ad un anno dalla chirurgia in circa la metà dei pazienti con osteoporosi.
Follow up medico
Per i pazienti che non soddisfano i criteri chirurgici o che rifiutano l’intervento chirurgico o che presentano elevato rischio operatorio, oltre al follow-up descritto nella Tab. 1, si raccomanda:
  • mantenere la supplementazione con colecalciferolo, monitorando i livelli di CaAlb/Ca2+ sierico e urinario
  • in presenza di osteoporosi, valutare il trattamento con alendronato che si è dimostrato efficace in associazione a colecalciferolo, nell’aumentare la densità minerale ossea a livello lombare e femorale, rispetto al trattamento con solo colecalciferolo

Legenda Figura 1.
Diagramma per la diagnosi di iperparatiroidismo primitivo normocalcemico.
PTH, paratormone; 25OHD, 25idrossivitamina D; IRC, insufficienza renale cronica; eGFR, estimated
glomerular filtration rate; IPP, inibitori della pompa protonica; MICI, malattie infiammatorie croniche
intestinali; AbTGA, anticorpi antitransglutaminasi.


Figura1

Tabella 1 Follow-up dei pazienti affetti da iperparatiroidismo normocalcemico.

Tabella1
.
Conflitti di interesse Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Non è stato necessario consenso informato
Studi sugli animali Gli autori di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali

Riferimenti bibliografici
  1. C. S. Kovacs, “Maternal Mineral and Bone Metabolism During Pregnancy, Lactation, and Polak 1.Bollerslev J, Rejnmark L, Zahn A et al (2021) European Expert Consensus on practical management of specific aspects of parathyroid disorders in adults and in pregnancy: recommendations of the ESE Educational Program of Parathyroid Disorders. Eur J Endocrinol 186:R33–63. doi: 10.1530/EJE-21-1044.
  2. Corbetta S (2019) Normocalcemic hyperparathyroidism. Front Horm Res 2019;51:23-39. doi: 10.1159/000491036.
  3. Marcocci C, Brandi ML, Scillitani A, Corbetta S, Faggiano A, Gianotti L, Migliaccio S, Minisola S. Italian Society of Endocrinology Consensus Statement: definition, evaluation and management of patients with mild primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest 2015;38:577-593. doi: 10.1007/s40618-015-0261-3.
  4. Muñoz de Nova JL, Sampedro-Nuñez M, Huguet-Moreno I, Marazuela Azpiroz M (2021) A practical approach to normocalcemic primary hyperparathyroidism. Endocrine 74:235-244. doi: 10.1007/s12020-021-02845-4.
  5. Gungor S, Dede F, Can B, Keskin H, Aras M, Ones T, Erdil TY, Turoglu HT (2021) The value of parathyroid scintigraphy on lesion detection in patients with normocalcemic primary hyperparathyroidism. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol (Engl Ed) 22:S2253-654X(20)30196-7 doi: 10.1016/j.remn.2020.09.005.
  6. Lim JY, Herman MC, Bubis L, Epelboym I, Allendorf JD, Chabot JA, Lee JA, Kuo JH (2016) Differences in single gland and multigland disease are seen in low biochemical profile primary hyperparathyroidism. Surgery 161:70-77. doi: 10.1016/j.surg.2016.08.054.

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