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Iperprolattinemia: vecchie e nuove insidie diagnostiche

Ludovica Aliberti, Irene Gagliardi, Maria Chiara Zatelli, Maria Rosaria Ambrosio
Sezione di Endocrinologia e Medicina Interna, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Ferrara, Ferrara, Italia
Corrispondenza
Maria Rosaria Ambrosio
Sezione di Endocrinologia e Medicina Interna, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Ferrara, Via Ariosto 35, 44100 – Ferrara, Italia.
Email: mbrmr@unife.it -  Tel: 0532.236517, Fax: 0532.236514


L’iperprolattinemia è caratterizzata da valori di prolattina (PRL) persistentemente superiori al range di normalità dei metodi di dosaggio utilizzati (solitamente 25 ng/ml nelle femmine e 20 ng/ml nei maschi) [1-4]. Le manifestazioni cliniche dipendono dall’entità dell’iperprolattinemia, dall’età e dal sesso. La diagnosi è più agevole nelle donne in premenopausa nelle quali si riscontrano frequentemente amenorrea, oligomenorrea, galattorrea, riduzione della libido, infertilità [1-4]. Nei maschi la diagnosi è più tardiva per i sintomi più sfumati: disfunzione erettile, riduzione della libido, ginecomastia, infertilità [1-4]. L’aumento dei livelli di PRL circolante può trarre origine da cause fisiologiche, farmacologiche, patologiche che sono analiticamente riportate nella Tabella 1.
La diagnosi di iperprolattinemia presenta importanti insidie laboratoristiche, alcune ben descritte
altre poco note, graficamente rappresentate nella Figura 1.
Di fronte a un valore inappropriamente elevato di prolattina circolante si deve tenere conto di
diversi fattori
  1. Lo stress (psicologico, esercizio fisico, patologia acuta o venipuntura) può determinare lieve rialzo della PRL (<40-60 ng/ml), al pari della fase periovulatoria del ciclo mestruale.Valori lievemente elevati vanno confermati tramite prelievi seriati a 15-20’ di distanza con ago a dimora, evitando esercizio fisico intenso/stimolazione dei capezzoli almeno 30’ prima del prelievo [1-4].
  2. La macroprolattina è da considerare in caso di discordanza tra dati clinici e laboratoristici. La prolattina circolante è presente prevalentemente in forma monomerica (65-85%) o dimerica (15-30%) mentre meno del 10% è legata ad IgG (macroprolattina). La macroprolattina non si associa a sintomatologia clinica e non necessita di trattamento. I metodi di dosaggio possono riconoscere la macroprolattina come vera iperprolattinemia determinando errori diagnostici/terapeutici, anche se alcuni kit presentano cross reattività inferiore per la macroprolattina [1-4]. Il gold standard per dosare la macroprolattina è la cromotografia su gel (tecnica poco utilizzata perché lunga e costosa), per cui si preferisce utilizzare il dosaggio della PRL monomerica nel sovranatante dopo precipitazione della macroprolattina con polietilenglicole: valori < 40% e >60% suggeriscono rispettivamente macroprolattina e prolattina monomerica [2].
  3. L’effetto gancio, sospettato in presenza di un macroadenoma ipofisario con livelli di PRL che non siano coerenti con il quadro morfologico e la sintomatologia compatibile con prolattinoma, viene smascherato tramite una diluizione del campione [1-4]. La presenza di un eccesso di antigene può saturare tutti i siti di legame su entrambi gli anticorpi rilevatori, impedendo la formazione del “sandwich” e determinando una lettura falsamente bassa dei livelli di PRL. I recenti metodi di dosaggio sono meno sensibili a tale effetto perché contengono concentrazioni maggiori di anticorpi rilevatori ed effettuano una diluizione automatica 1:10 del campione [2]. Tuttavia, in alcuni macroprolattinomi, la diluizione 1:10 non è sufficiente, ed è consigliabile richiedere al laboratorio una diluizione manuale del campione 1:100 [2].
  4. La presenza di anticorpi endogeni -anticorpi eterofili, anticorpi anti antigeni animali (HAMA) e autoanticorpi- può interferire con i dosaggi che utilizzano anticorpi per ildosaggio degli antigeni [5-6]. La convivenza/lavoro con animali, la somministrazione di antisieri/immunoglobuline animali, vaccini o trasfusioni sono alcune fonti di anticorpiinterferenti [5-6]. La positività agli anticorpi endogeni può determinare falsi positivi o falsinegativi in base al sito dell’interferenza [5-6]. In caso di sospetto, è necessario effettuare un pretrattamento con reagenti bloccanti gli anticorpi interferenti o utilizzare un dosaggio che risenta poco della presenza di questi, come la spettrometria di massa.5-6 Valori di gonadotropine compatibili con menopausa in donne con iperprolattinemia, in età fertile un rialzo di PRL in assenza di manifestazioni cliniche, un’attività lavorativa a contatto con animali/ prodotti animali (es. macellaio) in assenza di sintomatologia, pongono il sospetto di interferenza.
Conclusioni
È fondamentale il dialogo ed il confronto tra clinico e laboratorista, al fine di evitare che risultati di laboratorio erronei determinino approfondimenti diagnostici o scelte terapeutiche non appropriate. È inoltre auspicabile che i referti di laboratorio riportino le metodiche utilizzate per i dosaggi, i valori di PRL fino ai quali non è atteso l’effetto gancio secondo i produttori, gli intervalli di normalità dei vari sistemi analitici e l’eventuale diluizione che viene effettuata sui campioni.

Figura 1. Insidie laboratoristiche nel dosaggio della prolattina

Figura1

Tabella 1. Cause di iperprolattinemia

Tabella1
 
Conflitti di interesse Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana
Studi sugli animali Gli autori non hanno eseguito studi sugli animali


Riferimenti Bibliografici  
  1. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA et al. (2011). Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin. Endocrinol. Metab. 96, 273-288.
  2. Vilar L, Freseriu M, Bronstein MD. (2014). Challenges and pitfalls in the diagnosis of hyperprolactinemia. Arq Bras Endocrinol Metabol. 58(1):9-22.
  3. Petersenn S, Giustina A. (2020). Diagnosis and management of prolactinomas: current
    challenges. Pituitary. 23, 1-2.
  4. Samperi I, Lithgow K, Karavitaki N. (2019). Hyperprolactinaemia. J. Clin. Med. 8, 2203.
  5. Haddad RA, Giacherio D, Barkan AL. (2019). Interpretation of common endocrine laboratory tests: technical pitfalls, their mechanisms and practical considerations. Clin. Diabetes Endocrinol. 5, 12.
  6. Aliberti L, Gagliardi I, Dorizzi RM, Pizzicotti S, Bondanelli M, Zatelli MC, Ambrosio MR.
    (2020). Hyperprolactinemia: still an insidious diagnosis. Endocrine
 

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