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L'ipovitaminosi D nel grande obeso

Eliana Piantanida

Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi dell’Insubria, Varese
Corrispondenza: Dott.ssa Eliana Piantanida, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi dell’Insubria, S. C. Endocrinologia A.S.S.T. dei Sette Laghi, Ospedale di Circolo, viale L. Borri, 57, 21100 Varese
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Riassunto
L’ipovitaminosi D rappresenta il deficit di micronutrienti di più comune riscontro nel paziente grande obeso candidato alla chirurgia bariatrica. Accanto a fattori relativi allo stile di vita, concorrono a determinarla particolari condizioni fisiopatologiche correlate all’eccesso della massa adiposa. La correzione dell’ipovitaminosi D, finalizzata al raggiungimento e al mantenimento di livelli sierici della 25(OH) vitamina D superiori a 30 ng/ml, richiede nei grandi obesi dosi di colecalciferolo notevolmente superiori rispetto a quelle raccomandate nei pazienti normopeso. Particolare attenzione va riservata ai pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica.

Parole chiave vitamina D, obesità, chirurgia bariatrica

L’obesità è una complessa patologia cronica multifattoriale caratterizzata dall’accumulo di un eccesso di massa adiposa, conseguente allo squilibrio tra l’introito e la spesa energetica. Spesso si complica con l’insorgenza di patologie cardiovascolari (ipertensione arteriosa, malattia coronarica) e respiratorie (insufficienza respiratoria, sindrome delle apnee ostruttive del sonno), disordini metabolici (diabete mellito, dislipidemie, iperuricemia), problemi osteoarticolari, disturbi della sfera riproduttiva e psicologica, aumento del rischio oncologico. Oltre a compromettere la qualità della vita, implica un significativo aumento della mortalità. La frequenza delle complicanze obesità-correlate è particolarmente significativa nella grande obesità (o morbigena), definita da valori dell’indice di massa corporea (body mass index, BMI) > 40 Kg/m2. Per il suo impatto clinico ed epidemiologico l’obesità (BMI ≥ 30 Kg/m2) rappresenta oggi uno dei maggiori problemi di salute pubblica. Negli ultimi vent’anni la sua prevalenza è più che raddoppiata, raggiungendo proporzioni epidemiche.
Le stime più recenti elaborate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità indicano che, nel Mondo, circa 2.3 bilioni di adulti sono sovrappeso, 700 milioni dei quali francamente obesi
[http:// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs3a/index.htlm, June 2016].

In Italia i nuovi casi di obesità sono circa 100.000/anno e si stima che nel nostro Paese vivano oggi circa 6 milioni di obesi, di cui 1 milione con obesità morbigena. L’approccio terapeutico al grande obeso comprende l’adesione a un adeguato programma dietetico-comportamentale (regime dietetico ipocalorico e attività fisica strutturata), al quale si possono affiancare farmaci specifici, finalizzati al calo ponderale e alla correzione delle complicanze metaboliche e sistemiche. Il trattamento medico è efficace nell’indurre un iniziale calo ponderale del 5-10% e può migliorare lo stato di salute negli individui gravemente obesi, in particolare sul piano cardio-metabolico; tuttavia, soprattutto in presenza di comorbilità, la chirurgia bariatrica (o metabolica) rappresenta lo strumento terapeutico più efficace, in termini sia di calo ponderale, sia di riduzione delle patologie associate. Le procedure chirurgiche più utilizzate si distinguono in restrittive (bendaggio gastrico regolabile e sleeve gastrectomy) e restrittive/malassorbitive (by-pass gastrico con ricostruzione secondo Roux-en-Y, diversione bilio-pancreatica e diversione bilio-pancreatica con duodenal switch. Il ricorso alla chirurgia bariatrica, triplicato negli ultimi 10 anni, è cresciuto parallelamente all’espansione epidemiologica della grande obesità e alla consapevolezza dei risultati spesso insoddisfacenti della terapia medica.

Analogamente a sovrappeso e obesità, l’ipovitaminosi D rappresenta un problema di salute pubblica a livello mondiale [1]. La cosiddetta “vitamina del sole” è un proormone, che deriva per oltre il 90% dall’attivazione a livello dell’epidermide della provitamina 7-deidro-colesterolo da parte dei raggi ultravioletti (UV), in particolare da parte dei raggi UVB. In piccole quantità è naturalmente contenuta in alimenti di origine animale (pesce, crostacei e molluschi, uova, latte e derivati) sotto forma di vitamina D3 e in alimenti di origine vegetale (alcune varietà di funghi) sotto forma di vitamina D2. Il consumo abituale di alimenti fortificati e/o di integratori può costituire una fonte ulteriore di vitamina D. L’assorbimento avviene prevalentemente nel piccolo intestino.

La quota di vitamina D sintetizzata a livello cutaneo e quella introdotta con l’alimentazione vengono metabolizzate inizialmente a livello epatico in 25(OH) vitamina D o calcidiolo, che è la principale forma circolante di vitamina D, quindi a livello renale in 1,25(OH)2 vitamina D o calcitriolo, che è la forma biologicamente attiva [1]. La 25(OH) vitamina D e la 1,25(OH)2 vitamina D sono veicolate in circolo dalla proteina di legame della vitamina D (VDBP), che lega circa il 90%; una quota intorno al 10% è legata all’albumina, mentre meno dell’1% circola in forma libera. Nei tessuti la 1,25(OH)2 vitamina D si dissocia dalla proteina di legame e si lega ai suoi specifici recettori (VDR), che appartengono alla famiglia dei recettori per gli ormoni steroidei e agiscono come fattori di trascrizione attivati dal ligando. Il ruolo classico della 1,25(OH)2 vitamina D consiste nella regolazione, insieme al PTH, del metabolismo fosfo-calcico e della fisiologia dell’apparato scheletrico; tuttavia la sua azione non si limita al controllo del metabolismo minerale, ma è molto più ampia e diversificata. Questo è possibile perché recettori per la vitamina D sono espressi in numerosi altri organi e tessuti, incluso il tessuto adiposo viscerale e sottocutaneo, sia negli adipociti differenziati umani (bianchi e bruni), sia in colture cellulari di preadipociti.
Inoltre, una volta assorbita, la vitamina D viene sequestrata e immagazzinata in diversi tessuti, principalmente nel tessuto adiposo, oltre che in quello muscolare. Nella pratica clinica, le concentrazioni sieriche della 25(OH) vitamina D, che riflettono la somma della sintesi endogena e dell’apporto dietetico, sono considerate il migliore indicatore per la valutazione dello “stato vitaminico D” [1]. Una relazione indiretta intercorre tra la vitamina D e il PTH, che raggiunge un plateau quando i livelli di 25(OH) vitamina D sono > 30 ng/ml. Il valore soglia che definisce un livello sufficiente di vitamina D è quello che previene l’ iperparatiroidismo secondario, ottimizza l’assorbimento di calcio e fosforo e previene la demineralizzazione ossea. In accordo con le linee guida dell’Endocrine Society (Tabella 1), valori della 25(OH) vitamina D < 20 ng/ml sono indicativi di una condizione di deficit, livelli compresi tra 21 e 29 ng/ml esprimono una insufficienza relativa [2]. Le linee guida italiane identificano il deficit grave per valori < 10 ng/ml e indicano come range ideale valori compresi tra 30 e 50 ng/ml [3] (Tabella 1).

Numerosi studi epidemiologici, tra i quali il National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III e lo studio Framingham, e trial clinici rilevano un aumento della prevalenza dell’ipovitaminosi D all’aumentare del BMI. E’ riportata una riduzione della concentrazione della 25(OH) vitamina D pari a 0.74 nmol/l (0.28 ng/ml) o pari all’ 1.15% per ogni aumento del BMI di 1 Kg/m2. Nella popolazione obesa in generale la prevalenza dell’ipovitaminosi D è descritta tra il 21% e il 90%, con concentrazioni medie della 25(OH) vitamina D intorno alla metà dei valori riscontrati nei soggetti normopeso. In una recente metanalisi la prevalenza dell’ipovitaminosi D negli obesi è risultata superiore del 35% rispetto ai normopeso e del 24% rispetto ai sovrappeso, indipendentemene dall’età, dalla latitidine, dai cut-off utilizzati per definire lo stato vitaminico e dall’indice di sviluppo socio-economico dell’area geografica analizzata [4]. Tra i pazienti grandi obesi adulti avviati alla chirurgia bariatrica la prevalenza dell’ipovitaminosi D rilevata alla valutazione pre-operatoria dello stato nutrizionale e vitaminico è descritta tra il 23.7% e il 92%, con un’ampia variabilità, dipendente da diversi fattori interferenti. Uno degli studi più ampi riportati in letteratura, che si riferisce a 232 pazienti con obesità severa, colloca l’ipovitaminosi D al primo posto in ordine di frequenza tra i deficit di micronutrienti [5].

I livelli circolanti della 25-OH vitamina D possono essere influenzati da molteplici fattori (Tabella 2). Nella popolazione generale la sintesi a livello cutaneo può essere condizionata da diversi fattori ambientali, come l’angolo zenitale solare, che varia a seconda della latitudine geografica e delle stagioni dell’anno, le condizioni meteorologiche (nuvolosità), lo strato di ozono e l’inquinamento atmosferico [6]. L’invecchiamento, l’iperpigmentazione cutanea e l’utilizzo di creme solari protettive sono altri elementi in grado di compromettere la produzione endogena della vitamina D. L’obesità comporta alcuni elementi aggiuntivi. Dopo esposizione alla radiazione solare, l’aumento delle concentrazioni della 25(OH) vitamina D risulta inferiore del 53% negli obesi rispetto ai normopeso, indipendentemente dalla quota del precursore cutaneo [7]. La riduzione della biodisponibilità della vitamina D, che è una vitamina liposolubile, deriverebbe dal sequestro nel tessuto adiposo presente in eccesso [7]. Inoltre il significativo livello di attivazione della 1α-idrossilasi negli adipociti degli obesi determinerebbe l’uso locale della 25(OH) vitamina D, che spiegherebbe una riduzione della quota circolate correlata alla massa adiposa sottocutanea. La massa adiposa non si limiterebbe, quindi, a immagazzinare passivamente la vitamina D, ma modulerebbe in modo dinamico gli enzimi che la metabolizzano [8]. A sostegno di questa interpretazione vi è l’evidenza di un’associazione inversa tra le concentrazioni della 25(OH) vitamina D e i principali parametri antropometrici, sia il BMI, sia la circonferenza addominale, espressione della massa adiposa viscerale. Più recentemente la diluizione volumetrica è stata proposta come il meccanismo principale per spiegare i bassi livelli della 25(OH) vitamina D [9], dopo la dimostrazione che in un’ampia coorte di pazienti adulti con BMI compreso tra 16.5 e 61.2 Kg/m2 i livelli della 25-OH vitamina D non differivano tra individui normopeso e obesi dopo la correzione per il peso corporeo. La riposta delle concentrazioni della 25(OH) vitamina D alla terapia di supplementazione nei soggetti obesi sembra direttamente correlata alla dose e alla taglia corporea: 2.5 IU/Kg di vitamina D3 sono necessari per ottenere un incremento della 25(OH) vitamina D di 1 ng/ml [10]. E’ plausibile che il sequestro nella massa adiposa e la diluizione volumetrica acquistino importanza, a maggior ragione, nell’obesità severa. Tuttavia, questi importanti meccanismi fisiopatologici non escludono un’origine in realtà multifattoriale. Il vantaggio teorico dell’ampia superficie cutanea disponibile per la sintesi della vitamina D viene sostanzialmente annullato dall’adozione di uno stile di vita sedentario, che caratterizza quasi invariabilmente il paziente obeso e include l’abitudine a svolgere meno attività all’aperto, talvolta anche per coesistenti difficoltà di mobilizzazione, con la conseguente insufficiente esposizione alla radiazione solare. I pazienti obesi, inoltre, sono tendenzialmente poco inclini a esporre al sole ampie parti della superficie cutanea e scelgono spesso un abbigliamento più coprente, temendo il giudizio sociale. Un ulteriore fattore causale può essere un insufficiente introito di alimenti naturalmente ricchi di vitamina D (pesce, latte e derivati, alcune varietà di funghi), nonostante un apporto calorico globalmente in eccesso.

Per contro l’ipovitaminosi D favorirebbe l’accumulo di massa diposa sia attraverso l’incremento dei livelli del PTH, con aumento dell’ingresso di calcio negli adipociti e conseguente stimolazione della lipogenesi, sia favorendo la differenziazione dei pre-adipociti in adipociti [4].
La correzione dell’ipovitaminosi D richiede negli obesi dosi di colecalciferolo pari ad almeno 6000-10000 UI al giorno, cioè 2-3 volte superiori rispetto alle dosi efficaci nei soggetti normopeso, per raggiungere livelli della 25(OH) vitamina D > 30 ng/ml. Il successivo mantenimento nel tempo di
uno stato vitaminico adeguato richiede dosi pari a 3000-6000 UI al giorno [2]. Nei grandi obesi trattati con chirurgia bariatrica, lo stato vitaminico nella fase post-operatoria può essere influenzato da un lato dal calo ponderale, dall’altro dalle variazioni delle condizioni di assorbimento per sovracrescita batterica intestinale, carenza di sali biliari, ritardata elaborazione dei nutrienti ingeriti da parte degli acidi biliari e degli enzimi pancreatici. Le procedure chirurgiche malassorbitive comportano maggiori rischi dal punto di vista nutrizionale, in relazione all’aumentata lunghezza del tratto di intestino tenue escluso [11]. Le linee guida elaborate da American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), Obesity Society (TOS) e American Society for Metabolic & Bariatric Surgery (ASMBS), aggiornate nel 2013, raccomandano dosi elevate di colecalciferolo, almeno 3000 UI al giorno per i pazienti sottoposti a sleeve gastrectomy e 50000 UI 1-3 volte alla settimana (con l’eventuale associazione di calcitriolo) nei pazienti trattati con procedure chirurgiche malassorbitive, con la raccomandazione di un follow-up sistematico, finalizzato a mantenere nel tempo uno stato vitaminico ottimale [12].

Tabella 1 Definizione dello stato vitaminico in funzione dei livelli circolanti della 25(OH) vitamina D, secondo le linee guida dell’Endocrine Society (ES) [2] e della Società Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS), approvate anche da Società Italiana di Endocrinologia (SIE) Società Italiana di Gerontologia e Geriatria (SIGG) Società Italiana di Medicina Interna (SIMI) e Società Italiana di Reumatologia (SIR) [3]

Tabella 2 Cause di ipovitaminosi D nel grande obeso



Bibliografia

  1. Holick M (2007) Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357: 266-281
  2. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA et al (2011) Evaluation, treatment, and prevention of Vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline J Clin Endocrinol Metab 96: 1911-1930
  3. Rossini M, Adami S, Bertoldo F et al (2016) Linee guida per la diagnosi, la prevenzione ed il trattamento dell’osteoporosi. Reumatismo 68: 1-42
  4. Pereira-Santos M, Costa PRF, Assis AMO et al (2015) Obesity and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis. Obesity Rev 16: 341-349.
  5. Ernst B, Thurnheer M, Schmid SM et al (2009) Evidence for the necessity to systematically assess micronutrient status prior to bariatric surgery. Obes Surg 19: 66-73.
  6. Barrea L, Savastano S, Di Somma C et al (2016) Low serum vitamin D-status, air pollution and obesity: a dangerous liaison. Rev Endocr Metab Disord Rev Sep 19 [Epub ahead of print]
  7. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC et al (2000) Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr 72: 690-693
  8. Wamberg L, Christiansen T, Paulsen SK et al (2013) Expression of vitamin D-metabolizing enzymes in human adipose tissue: the effect of obesity and diet-induced weight loss. Int J Obes (Lond) 37: 651-657
  9. Drincic AT, Armas LA, Van Diest EE et al (2012) Volumetric dilution, rather than sequestration best explain the low vitamin D status of obesity. Obesity 20: 1444-1448
  10. Drincic A, Fuller E, Heaney RP et al (2013) 25-hydroxyvitamin D response to graded vitamin D(3) supplementation among obese adults. J Clin Endocrinol Metab 98: 4845-4851
  11. Lespessailles E, Toumi H (2017) Vitamin D alteration associated with obesity and bariatric surgery. Exp Biol Med 242: 1086-1094
  12. Mechanick JI, Youdim A, Jones DB et al (2013) Clinical Practice Guidelines for the Perioperative Nutritional, Metabolic, and Nonsurgical Support of the Bariatric Surgery Patient—2013 Update: Cosponsored by American Association of Clinical Endocrinologists, The Obesity Society, and American Society for Metabolic & Bariatric Surgery. Obesity (Silver Spring) 21: S1-S27   

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