per una Endocrinologia 2.0
 


Iter Diagnostico e Terapeutico dell’Ipogonadismo Maschile

Alessandro Ilacqua1, Gianluca De Morelli2,Antonio Aversa3

1Dipartimento di Scienze Motorie, Umane e della Salute - Sezione: Scienze della Salute. Università del Foro Italico, Roma
2 U.O.C. Medicina Interna, P.O. dell’Annunziata di Cosenza
3 Dipartimento Medicina Sperimentale e Clinica, Università Magna Graecia di Catanzaro

Corresponding author: aversa@unicz.it

Definizione, eziologia, clinica e diagnostica
L'ipogonadismo maschile è caratterizzato dalla ridotta produzione di testosterone e da un’alterata spermatogenesi da parte del testicolo. Si distinguono forme ipogonadismo primitivo da forme secondarie (v. Tabella 1). Di recente, è stata evidenziata la presenza di una forma subclinica (in cui alterazioni biochimiche si associano o meno ai classici segni/sintomi) che rappresenta una forma di ipogonadismo sul cui approccio non vi è al momento un consenso univico internazionale. [1] Clinicamente, nell'ipogonadismo a insorgenza prepuberale il quadro è dominato dal ridotto/assente sviluppo puberale, mentre in epoca postpuberale il soggetto ha già sviluppato i caratteri sessuali primari e secondari. Tra i 40-75 anni avviene un fisiologico calo dei livelli circolanti di testosterone, che configura la condizione di ipogonadismo ad esordio tardivo, specie laddove coesiste comorbidità (es. diabete, sindrome metabolica, ecc.) [2] La diagnostica ormonale deve tenere conto delle diverse fasi dello sviluppo e della regolazione fisiologica dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo. In epoca fetale e neonatale la presenza di insensibilità agli androgeni per mutazione del recettore androgenico (AR) o per inattività del recettore del LH provoca diversi gradi di ipogenitalismo (micropene, criptorchidismo) fino all’ambiguità sessuale (Tabella 2). Nel sospetto di ipogonadismo prepuberale è possibile fare la diagnosi differenziale tra le diverse forme di ipogonadismo e il ritardo di sviluppo puberale (figura 1). In particolare, appare una sfida diagnostica aperta la diagnosi differenziale ormonale tra l’ipogonadismo ipogonadotropo ed il ritardo di sviluppo puberale; la difficoltà maggiore appare chiaramente la standardizzazione dei valori di testosterone totale circolante (TT), di inibina B, di AMH e dei test di stimolo rispetto agli stadi Tanner osservati. [3] Infine, l’ipogonadismo postpuberale (o dell’età adulta) deve seguire i criteri biochimici e clinici presenti in Figura 2. Nell’adulto vanno escluse tutte le cause d’ipogonadismo funzionale dovute alla presenza di comorbidità croniche. [4]
Diagnosi strumentale
L’ecografia testicolare è utile nel sospetto di ipogonadismi primari al fine di stabilire la sede, i volumi testicolari, la pervietà delle vie seminali e la presenza di varicocele. Invece, la RMN encefalo è fondamentale nel sospetto di ipogonadismi secondari. [2] Genetica. Inoltre, per la conferma
eziologica devono essere eseguite lo studio del cariotipo (es. Sindrome di Klinefelter) [4] o lo studio con next generation sequencing [5].
Terapia
In epoca neonatale nell’ipogonadismo ipogonadotropo congenito tra i 6-12 mesi in presenza di criptorchidismo appare fondamentale l’orchidopessi o in casi selezionati il trattamento con gonadotropina corionica (HCG) ed in caso di micropene, al fine di ottenere un allungamento penieno, è possibile il trattamento sostitutivo con testosterone (T) per brevi periodi. Le malformazioni della linea mediana richiedono la chirurgia ricostruttiva. In caso di ipogonadismo ipogonadotropo postpuberale il T potrà essere temporaneamente sospeso, somministrando successivamente gonadotropine in caso di desiderio di paternità, mentre nell’ipogonadismo ipergonadotropo postpuberale va somministrato per tutta la vita monitorando i parametri di efficacia e sicurezza [6]. In caso di desiderio di paternità in giovani adulti con ipogonadismo ipogonadotropo postpuberale associato a storia di criptorchidismo e volumi testicolari < 4 ml, si raccomanda un pre-trattamento con FSH estrattivo o ricombinante, alla dose di 75-150 UI a giorni alterni di circa 3 mesi prima del trattamento con HCG alla dose di 1500-2000 UI 3 volte la settimana a giorni alterni. Invece nel caso d’ipogonadismo ipogonadotropo associato a volumi testicolari > 4 ml, valori di inibina B >60 pg/ml e nessuna storia di criptorchidismo, si raccomanda il pretrattamento con hCG per 3-6 mesi e successivamente l’utilizzo del trattamento con FSH. [7] Nella Sindrome di Klinefelter, ai fini della possibile preservazione della fertilità, si raccomanda a qualunque età la ricerca di nemaspermi mediante tecnica di estrazione testicolare di spermatozoi (TESE) con eventuale crioconservazione. [5] Nell’ipogonadismo dell’adulto dopo i 65 anni il trattamento con testosterone non deve essere consigliato a tutti i soggetti con livelli plasmatici di TT o meglio ancora di libero (calcolato mediante la formula di Vermeulen) inferiori al normale [4]. Si raccomanda di illustrare al paziente il tempo di risposta alla terapia (diverso per la sessualità, la composizione corporea, e miglioramento della qualità di vita, ecc.) che dipende dai livelli plasmatici di testosteronemia (devono mantenersi nella metà inferiore del range di normalità, tra i 15-17 nmol/l) e che dipendono principalmente dalla formulazione usata (Tabella 3). Il follow-up clinico (esplorazione digito-rettale, ecc) e laboratoristico (ematocrito, fattori della coagulazione, testosterone totale/libero, PSA, ecc.) deve essere eseguito ogni 3-6 mesi nel primo anno di terapia e successivamente ogni 12 mesi. L’esame MOC vertebrale-femorale va eseguita ogni 1-2 anni. Le controindicazioni assolute al trattamento sono: il carcinoma mammario o prostatico, la presenza di nodulo palpabile o di indurimento della prostata, valori di PSA>4 ng/mL, valori di PSA > 3 ng/ml combinato con alto rischio di cancro prostatico, ematocrito > 54%, LUTS severi, la presenza di scompenso cardiaco classe NYHA 3-4, il desiderio di paternità a breve termine. [2] In conclusione,
al fine di un corretto iter diagnostico e terapeutico del maschio nelle varie età della vita è necessario un approccio multidisciplinare (endocrinologo, pediatra, internista, geriatra, psicologo, ecc.).

Tabella 1. Cause di ipogonadismo
Tabella1
Tabella 2. Principali segni e sintomi di ipogonadismo maschile nelle varie epoche
Tabella2
Tabella 3 Formulazioni di testosterone e gonadotropine prescrivibili

Tabella3

*da fonte AIFA http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/AIFA_Position%20Paper-gonadotropine.pdf
**nell’ipogonadismo ipogonadotropo può essere necessaria la continuazione del trattamento combinato fino a 12-18 mesi.


Figura 1 Diagnosi differenziale di ipogonadismo prepuberale

Figura1

Figura 1 Diagnosi differenziale di ipogonadismo prepuberale
Modificato da Wei C, Crowne EC (2016) Recent advances in the understanding and management of delayed puberty. Arch Dis Child; 101:481-8.


Figura 2 Diagnosi differenziale di ipogonadismo postpuberale (o dell’età adulta)

Figura2

 


Conflitto di interesse. Gli Autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
 

Riferimenti Bibliografici  
  1. Giannetta E, Gianfrilli D, Barbagallo F, Isidori AM, Lenzi A. (2012) Subclinical male hypogonadism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 26:539-50.
  2. Morgentaler A, Zitzmann M, Traish AM, Fox AW, Jones TH, Maggi M, Arver S, Aversa A, Chan JC, Dobs AS, Hackett GI, Hellstrom WJ, Lim P, Lunenfeld B, Mskhalaya G, Schulman CC, Torres LO. (2016) Fundamental concepts regarding testosterone deficiency and treatment: International Expert Consensus Resolutions. Mayo Clin Proc 91:881-96.
  3. Harrington J, Palmert MR. (2012) Clinical review: Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism: critical appraisal of available diagnostic tests. J Clin Endocrinol Metab 97: 3056-67.
  4. Aversa A, Morgentaler A. (2015) The practical management of testosterone deficiency in men. Nat Rev Urol 12:641-50.
  5. Bonomi M, Rochira V, Pasquali D et al. (2017) Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. Klinefelter ItaliaN Group (KING). J Endocrinol Invest 40:123-134.
  6. Isidori AM, Balercia G, Calogero AE (2015) et al Outcomes of androgen replacement therapy in adult male hypogonadism: recommendations from the Italian Society of Endocrinology. J Endocrinol Invest 38 :103-12.
  7.  Barbonetti A, Calogero AE, Balercia G, Garolla A, Krausz C, La Vignera S, Lombardo F, Jannini EA, Maggi M, Lenzi A, Foresta C, Ferlin A. (2018) The use of follicle stimulating hormone (FSH) for the treatment of the infertile man: position statement from the Italian Society of Andrology and Sexual Medicine (SIAMS). J Endocrinol Invest 41:1107-1122.

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