High-dose and high-frequency lanreotide autogel in acromegaly: a randomized, multicenter study

Giustina A, Mazziotti G, Cannavò S, Castello R, Arnaldi G, Bugari G, Cozzi R, Ferone D, Formenti AM, Gatti E, Grottoli S, Maffei P, Maffezzoni F, Montini M, Terzolo M, Ghigo E.
J Clin Endocrinol Metab. 2017Apr 17. doi: 10.1210/jc.2017-00142. [Epub ahead of print].

 

RIASSUNTO

Context: The increase in drug frequency or dose is recommended for acromegaly patients with partial response to long-acting somatostatin receptor ligands (SRLs). However, the efficacy and safety data with lanreotide autogel (LAN-ATG) at high-dose (HD) or high-frequency (HF) are still scanty and anecdotal.
Objective: To evaluate the biochemical efficacy and safety of HF- and HD LAN-ATG in patients with active acromegaly. Design: 24-week prospective, multicentre, randomized, open-label trial. Patients and interventions: Thirty patients with active acromegaly, partial responder to SRL, were randomized to HF (120 mg/21 days; 15 patients) or HD (180 mg/28 days; 15 patients) LAN-ATG.
Outcomes: Normalization of serum IGF-I and reduction in random GH values <1.0 µg/L, reduction in serum IGF-I and GH from baseline, differences in biochemical response between HF- and HD-LAN-ATG, safety/tolerability evaluations.
Results: Serum IGF-I decreased significantly (p=0.007) during 24-week treatment, with greater decrease in HD (p=0.03) as compared to HF group (p=0.08). Normalization in serum IGF-I values occurred in 27.6% of patients (p=0.016 vs. baseline), without significant difference between HF and HD groups (p=0.59). Decrease in serum IGF-I significantly correlated with serum lanreotide values (p=0.04) and normalization of IGF-I was predicted by baseline IGF-I values (p=0.02). Serum GH values did not change significantly (p=0.22). Overall, 19 patients (63.3%) experienced adverse events, all being mild to moderate and transient, without differences between the two therapeutic arms.
Conclusion: HF- and HD- LAN-ATG regimens are effective in normalizing IGF-I values in about one-third of patients with active acromegaly inadequately controlled by long-term conventional SRL therapy.  
  

COMMENTO

Questo studio prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, si è posto come obiettivo quello di valutare sicurezza ed efficacia biochimica del trattamento con lanreotide autogel (LAN-ATG) somministrato ad alta frequenza (HF, 120 mg/21 giorni) comparato ad un protocollo ad alte dosi (HD, 180 mg/28 giorni) in pazienti acromegalici parzialmente sensibili agli analoghi della somatostatina (SRL) ma non adeguatamente controllati dopo ≥6 mesi di trattamento convenzionale (octreotide LAR 30 mg/28 giorni o LAN-ATG 120 mg/28 giorni).
La sensibilità al trattamento con SRL era identificata sulla base di una riduzione dei livelli di GH e IGF-1 ≥50% in corso di terapia convenzionale rispetto al baseline. Il mancato controllo di malattia era invece definito in base alla presenza di livelli random di GH ≥ 1 mcg/L e/o di IGF-1 ≥ 1.2 x ULN per età.
Lo studio è stato condotto in 11 centri di riferimento italiani ed ha visto coinvolti 30 pazienti affetti da acromegalia per una durata complessiva di 28 settimane (4 settimane di screening e 24 settimane di trattamento).
Obiettivo primario del trial era la normalizzazione dei livelli di IGF-1 e il decremento di quelli di GH al di sotto di 1 mcg/L al termine dello studio; obiettivi secondari erano valutare la riduzione media dei livelli di GH ed IGF-1 dal baseline alla settimana 12 e 24 di trattamento, la percentuale di pazienti con decremento di GH ed IGF-1 ≥20%, differenze nella risposta biochimica in funzione dei livelli ematici di lanreotide nei due bracci di trattamento, shrinkage tumorale (≥20%), sicurezza e tollerabilità. 
Nel corso dello studio le valutazioni cliniche e/o biochimiche sono state eseguite a 5 differenti time points: screening, randomizzazione (prima della prima somministrazione del farmaco in studio), 6, 12 e 24 settimane. La RMN ipofisi è stata eseguita alla randomizzazione e quindi alla settimana 24 così come ECG ed ecografia addome. In 15 pazienti sono stati valutati anche i livelli ematici di lanreotide al baseline e alle settimane 12 e 24 di trattamento.
I dosaggi di GH, IGF-1 e lanreotide sono stati centralizzati.
Al baseline i pazienti randomizzati al trattamento con LAN-ATG HD presentavano livelli di IGF-1 significativamente maggiori rispetto al gruppo HF.
Al termine dello studio il 27.6% dei pazienti normalizzava i livelli di IGF-1 senza differenza significativa nei due bracci di trattamento. Un decremento significativo dei livelli di IGF-1 si osservava tuttavia solo nei pazienti del gruppo HD e non in quello HF. Considerando l’intera popolazione studiata, i livelli di IGF-1 al termine del trattamento correlavano con quelli basali.
Durante lo studio i livelli di GH non si sono ridotti in maniera significativa ed un decremento ≥ 20% si è verificato nel 35-40% dei pazienti senza differenze significative nei due bracci di trattamento. Tre pazienti hanno raggiunto il completo controllo biochimico di malattia (IGF-1 normalizzato per età e GH < 1 mcg/L).
I livelli ematici di lanreotide a 12-24 settimane risultavano tendenzialmente inferiori nel gruppo HF rispetto al gruppo HD e correlavano con le variazioni percentuali dei livelli di IGF-1.
Nel corso del trattamento non vi è stato un decremento significativo del volume tumorale. Complessivamente il 63.3% dei pazienti ha presentato eventi avversi di grado lieve-moderato prevalentemente di natura gastro-intestinale e senza differenza nei due bracci di trattamento (solo 1 paziente ha presentato un evento avverso serio ma non correlato al trattamento).
Nessun paziente ha presentato alterazioni ECG né modifiche significative dell’assetto glicemico (alcuni pazienti hanno evidenziato un miglioramento del profilo glicemico in linea con il miglioramento del controllo biochimico di malattia).
Si tratta del primo studio randomizzato che ha valutato efficacia e sicurezza di LAN-ATG con schema HD ed HF in pazienti parzialmente responsivi al trattamento con SRL.
In linea con i dati derivanti dallo studio condotto su octreotide LAR, lo schema HD rispetto a quello HF sembrerebbe maggiormente efficace nel ridurre i livelli di IGF-1.
Altro dato significativo è la correlazione osservata tra i livelli ematici di lanreotide e il decremento dei livelli di IGF-1, a supportare l’ipotesi che incrementare la dose/frequenza di somministrazione del SRL comporterebbe una maggiore biodisponibilità del farmaco responsabile del maggior controllo biochimico di malattia ottenibile rispetto ai regimi convenzionali di somministrazione.
In conclusione quindi, nonostante i limiti dello studio (mancanza di dati su segni/sintomi di malattia e andamento delle comorbidità, no dati istopatologici, durata del follow-up, numerosità del campione) i risultati supportano quanto suggerito dalle linee guida correnti sul trattamento dell’acromegalia, ovvero  l’ottimizzazione del trattamento con SRL appare il primo approccio terapeutico da considerare in pazienti non adeguatamente controllati dal protocollo convenzionale in quanto in grado di normalizzare i livelli di IGF-1 in 1/3 dei pazienti con un buon profilo di sicurezza/tollerabilità.

Laura Trementino
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo
Università Politecnica delle Marche
Torrette di Ancona (AN)
e-mail: laura.trementino@gmail.com

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