Marcatori Tumorali di Neoplasia Testicolare: presente e futuro

Francesco Pallotti, Giulia Coltrinari, Donatella Paoli

Laboratorio di Seminologia - Banca del Seme “Loredana Gandini” - Dipartimento di Medicina Sperimentale- Università di Roma “La Sapienza”

La neoplasia testicolare è la patologia tumorale più frequente negli uomini in fascia di età riproduttiva. Nonostante negli ultimi anni si sia verificato un incremento in tutta Europa (in Italia circa +1.9% annuo), la sopravvivenza di questi pazienti è notevolmente migliorata (>90% a 5 anni), garantendo ai sopravvissuti un’aspettativa di vita sovrapponibile a quella della popolazione generale. Gli istotipi più rappresentati sono il seminoma e le forme non seminomatose, anche se le forme miste sono di frequente riscontro. I tumori testicolari possono produrre proteine, dosabili nel sangue, che vengono utilizzate ai fini diagnostici (anche di diagnosi precoce) e nel monitoraggio della patologia tumorale testicolare.
PRESENTE - Attualmente, le linee guida prevedono il dosaggio della gonadotropina corionica umana (βHCG), dell’alfa-fetoproteina (αFP) e della lattato deidrogenasi (LDH) per stadiazione, stratificazione del rischio e diagnosi precoce delle recidive. In aggiunta ad esse, alcuni centri effettuano il dosaggio di altri marcatori (fosfatasi alcalina placentare, ecc.) (Tab. 1). L’αFP è una glicoproteina prodotta dal sacco vitellino, dal fegato e dal tratto gastrointestinale durante la vita fetale. Livelli aumentati sono riscontrabili in presenza di tumori del sacco vitellino (riscontrabile nel 90% dei casi) e di carcinomi embrionari, ma anche in patologie extratesticolari, neoplastiche e non. La βHCG, glicoproteina composta da due subunità (α e β), viene prodotta fisiologicamente dalle cellule del sinciziotrofoblasto placentari durante la gravidanza e risulta dosabile nei pazienti affetti da corioncarcinoma e nel 40-60% dei casi di carcinoma embrionario. Nei pazienti affetti da seminoma puro la βHCG risulta dosabile solo nel 10-20% dei casi. Sono note diverse condizioni che limitano la sensibilità e la specificità del dosaggio (cross reazioni, ipogonadismo, abuso di marjuana) ed è possibile riscontrare un suo aumento anche in corso di altre neoplasie (fegato, pancreas, mammella). La LDH è un enzima citoplasmatico rilasciato dopo un danno e/o morte cellulare, e dosabile nel siero. Esistono cinque isoenzimi che hanno origini tissutali differenti e nei tumori testicolari sono generalmente presenti livelli elevati dell’isoenzima 1 (LDH-1). Questo, tuttavia, è il meno specifico dei marcatori in quanto è possibile riscontrare valori falsamente positivi. La fosfatasi alcalina placentare (PLAP) è un enzima fetale di frequente riscontro in pazienti affetti da seminoma (circa 60% dei casi). Tuttavia, falsi positivi sono frequenti nei pazienti fumatori in cui i livelli di PLAP possono rivelarsi notevolmente aumentati. Inoltre, la scarsa diffusione di kit di dosaggio commerciali e la standardizzazione della metodica non ne permettono un utilizzo di routine. E’ da sottolineare che, ad oggi, nessuno dei marcatori proposti raggiunge una sensibilità ed una specificità tali da permetterne l’utilizzo come test di screening. Una rilevante percentuale di pazienti affetti da tumore testicolare non presenta aumento della concentrazione dei comuni marcatori proposti . La scarsa sensibilità e specificità per alcuni istotipi (seminomi, teratomi, carcinomi embrionali) limita notevolmente l’utilità della loro misura in molti pazienti. Ne consegue quindi la necessità di individuare nuovi biomarcatori universali di tumore testicolare da poter impiegare nella diagnosi e nel follow up di questa neoplasia.
FUTURO- I miRNAs sono piccole molecole di RNA a singolo filamento, di circa 20-22 nucleotidi che regolano negativamente l’espressione genica a livello post-trascrizionale, comportandosi da oncogeni od oncosoppressori; queste piccole molecole sono state rilevate in diversi fluidi biologici dove hanno una lunga emivita tanto da essere proposte come marcatori di neoplasie. Ad eccezione del teratoma, tutti i tumori a cellule germinali del testicolo, indipendentemente dall’età, dalla sede e dall’istotipo, mostrano un simile profilo di espressione di miRNAs embrionari appartenenti ai due cluster oncogenici dei miR 371-373 e 302 367. Tali miRNAs, up-regolati in caso di neoplasia testicolare, vengono rilasciati nel circolo sanguigno e risultano incrementati nel siero dei pazienti affetti dal tumore testicolare mentre diminuiscono drasticamente dopo orchiectomia o dopo il trattamento antineoplastico. In particolare, è stato individuato un pannello di quattro miRNAs circolanti (miR 371a-3p, miR 372-3p, miR 373-3p e miR 367) che sembrerebbero essere i migliori candidati come biomarker molecolari sierici di tumore testicolare. Attualmente sono in corso di studio test preliminari, basati sulla identificazione di tali miRNAs circolanti nel siero, che hanno rilevato un’elevata sensibilità e specificità, rispettivamente del 90 e del 91%; decisamente maggiore rispetto a quella dei marcatori tradizionali. Nonostante ciò, ad oggi, sono necessarie ulteriori ricerche al fine di rendere possibile l’introduzione di tali biomarcatori molecolari nella pratica clinica sia per la diagnosi che per il follow-up della neoplasia testicolare.



Letture consigliate:

  1. Capocaccia R, Gatta G, Dal Maso L. Life expectancy of colon, breast, and testicular cancer patients: an analysis of US-SEER population-based data. Ann Oncol. 2015 Jun;26(6):1263-8. doi: 10.1093/annonc/mdv131.
  2. Pelloni M, Coltrinari G, Paoli D, Pallotti F, Lombardo F, Lenzi A, Gandini L. Differential expression of miRNAs in the seminal plasma and serum of testicular cancer patients. Endocrine. 2016 Oct 28. [Epub ahead of print] PMID: 27796811
  3. van Agthoven T and Looijenga LH Accurate primary germ cell cancer diagnosis using serum based microRNA detection (ampTSmiR test). Oncotarget. 2016 Jul 27. doi: 10.18632/oncotarget.10867.    

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