Effects of mitotane on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with adrenocortical carcinoma

Reimondo G, Puglisi S, Zaggia B, Basile V, Saba L, Perotti P, De Francia S, Volante M, Zatelli MC, Cannavò S, Terzolo M
Eur J Endocrinol. 2017 Oct;177(4):361-367.

 

RIASSUNTO

Objective: Mitotane, a drug used to treat adrenocortical cancer (ACC), inhibits multiple enzymatic steps of adrenocortical steroid biosynthesis, potentially causing adrenal insufficiency. Recent studies in vitro have also documented a direct inhibitory effect of mitotane at the pituitary level. The present study was aimed to assess the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with ACC receiving mitotane.
Design and methods: We prospectively enrolled 16 patients on adjuvant treatment with mitotane after radical surgical resection of ACC, who underwent standard hormone evaluation and h-CRH stimulation. A group of 10 patients with primary adrenal insufficiency (PAI) served as controls for the CRH test. Results: We demonstrated a close correlation between cortisol-binding globulin (CBG) and plasma mitotane levels, and a non-significant trend between mitotane dose and either serum or salivary cortisol in ACC patients. We did not find any correlation between the dose of cortisone acetate and either ACTH or cortisolo levels. ACTH levels were significantly higher in patients with PAI than that in patients with ACC, both in baseline conditions (88.99 (11.04-275.00) vs 24.53 (6.16- 121.88) pmol/L, P = 0.031) and following CRH (158.40 (34.32-275.00) vs 67.43 (8.8- 179.52) pmol/L P = 0.016).
Conclusions: The observation of lower ACTH levels in patients with ACC than that in patients with PAI, both in basal conditions and after CRH stimulation, suggests that mitotane may play an inhibitory effect on ACTH secretion at the pituitary levels. In conclusion, the present study shows that mitotane affects the HPA axis at multiple levels and no single biomarker may be used for the assessment of adrenal insufficiency.
  

COMMENTO

Questo studio si pone come obbiettivo quello di valutare l’effetto della terapia con mitotane sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA).
A tal fine sono stati studiati in maniera prospettica 16 pazienti, in terapia medica adiuvante con mitotane da almeno 1 anno (mediana 31 mesi) dopo resezione radicale di un carcinoma surrenalico (ACC, tempo trascorso dall’intervento chirurgico almeno 1 anno, mediana 41 mesi). I pazienti arruolati erano in terapia medica con mitotane e sostitutiva glucocorticoide stabile da almeno 6 mesi e liberi da malattia al momento della valutazione.
Il dosaggio di mitotane (Lysodren 500 mg) era stato titolato nel corso dei mesi in funzione della tollerabilità e del raggiungimento del target terapeutico (livelli di mitotanemia di 14-20 mg/L).
Tutti i pazienti erano in terapia sostitutiva glucocorticoide con cortisone acetato in dosaggio variabile a seconda del quadro clinico in bi-somministrazione giornaliera (2/3 al risveglio e 1/3 nel primo pomeriggio).
Il gruppo di controllo era costituito da 10 pazienti affetti da insufficienza surrenalica primitiva (autoimmune o post-bisurrenalectomia) sottoposti a CRH test. I parametri biochimici valutati includevano: dosaggio di cortisolo sierico ed ACTH plasmatico dopo test di stimolo con CRH (eseguito dopo almeno 12 ore dall’ultima somministrazione di cortisone acetato) e nei pazienti con pregresso ACC valutazione della concentrazione mattutina di mitotane, cortisolo salivare mattutino, DHEAS, aldosterone ed attività reninica plasmatica. Nei pazienti con pregresso carcinoma surrenalico è inoltre stata valutata l’eventuale correlazione tra dosaggio della terapia sostitutiva glucocorticoide e livelli di ACTH e cortisolo misurati nei 12 mesi precedenti (almeno 6 determinazioni).
I risultati dello studio riportano come solo 6 pazienti presentavano livelli di mitotanemia nel range terapeutico; i livelli mediani di cortisone acetato erano di 62.5 mg/die (range 50-100 mg/die) nei pazienti con pregresso ACC vs. 31.25 mg/die (range 18.75 - 37.5 mg/die) nei pazienti con insufficienza surrenalica primitiva, in relazione all’incrementata clearance del cortisolo indotta dal mitotane.
La maggior parte dei pazienti con pregresso ACC (87.5%) presentava ridotti livelli basali di cortisolo sierico e salivare mattutino. Non è emersa alcuna correlazione significativa tra dose di mitotane e livelli di cortisolo sierico e salivare, tuttavia 9/11 pazienti con cortisolo sierico < 100 nmol/L mostravano persistenti elevati livelli di mitotanemia (nel range terapeutico) nei 12 mesi precedenti.
Il 68.7% dei pazienti presentava livelli basali di ACTH e CBG al di sopra del range di normalità mentre in tutti i pazienti i livelli di DHEAS erano indosabili. Nessuna correlazione significativa è emersa tra livelli di ACTH plasmatico e livelli di cortisolo sierico, salivare e concentrazione di mitotane.
Non sono emerse correlazioni significative neppure tra i livelli di ACTH plasmatico e cortisolo sierico ed il dosaggio di terapia sostitutiva glucocorticoide nei 12 mesi precedenti.
La concentrazione di CBG è invece risultata positivamente e significativamente correlata ai livelli plasmatici di mitotane.
In merito al CRH test, i livelli di ACTH plasmatico risultavano significativamente più elevati nei pazienti con insufficienza surrenalica primitiva sia al baseline che dopo stimolo con CRH rispetto ai pazienti con pregresso ACC. A parità di livelli basali di cortisolo sierico in entrambi i gruppi, la risposta al CRH test è stata minore nei pazienti con pregresso ACC.
In conclusione, i dati dello studio mostrano come il mitotane interferisca a vario livello con l’asse HPA rendendo impossibile l’identificazione di un singolo marker biochimico in grado di predire lo sviluppo di insufficienza surrenalica e guidare il clinico nella titolazione della terapia sostitutiva glucocorticoide. Inoltre, in linea con precedenti risultati in vitro, questo studio risulta di particolare interesse in quanto i dati emersi supportano l’ipotesi di un’azione inibitoria del mitotane anche a livello ipofisario dove sembrerebbe inibire la secrezione di ACTH data la ridotta risposta al test dinamico con CRH rispetto ai pazienti con insufficienza surrenalica primitiva.

Laura Trementino
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo
Università Politecnica delle Marche
Torrette di Ancona (AN)
e-mail: laura.trementino@gmail.com

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