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Polmonite interstiziale fibrosante da amiodarone

Domenica Catalano1, Paolo Ruggeri1 , Ignazio Salamone2, Gaetano Caramori1

1Pneumologia, 2UOC di Diagnostica per Immagini, AOU Policlinico “Gaetano .Martino”
Dipartimento di Scienze Biomediche, Odontoiatriche e delle Immagini Morfologiche e Funzionali (BIOMORF), Università di Messina, Messina, Italia.

Corresponding author:
Gaetano Caramori
Università degli studi di Messina, Piazza Pugliatti 1, 98122, Messina, Italy.
Telefono: 0902212000
Email: gcaramori@unime.it


 
Introduzione
E’ noto da molti anni che una rilevante percentuale (circa il 15%) di pazienti trattati con amiodarone sviluppa una patologia tiroidea clinicamente rilevante, o nella forma di ipotiroidismo o nella forma di tireotossicosi[1,2 ]. L’amiodarone è un potente antiaritmico di classe 3 largamente utilizzato in ambito cardiologico [3]. Esso è un derivato del benzofurano con struttura simile alla tiroxina e contenente ben 37,5 mg di Iodio per 200 mg di sostanza attiva. E’ altamente lipofilo accumulandosi prevalentemente nel tessuto adiposo e negli organi con elevata perfusione ematica (polmoni, tiroide, fegato, cornea, apparato neuromuscolare, pelle) ed ha una lunghissima emivita (40-70 giorni) al contrario del dronedarone, un farmaco con struttura simile all’amiodarone ma contenente meno residui di iodio, meno lipofilo e con minore accumulo tessutale (emivita  13-19 ore) [4 ].
Il danno polmonare da amiodarone (le sue principali manifestazioni cliniche sono riassunte nella Tab 1) è una delle principali cause di sospensione del farmaco [5].
Il danno polmonare da amiodarone più grave è rappresentato da una polmonite interstiziale fibrosante, che può essere indistinguibile da una fibrosi polmonare idiopatica e rappresenta la reazione avversa più grave e potenzialmente letale.

Epidemiologia e patogenesi
La polmonite interstiziale fibrosante da amiodarone può manifestarsi anche pochi giorni dopo l’inizio del trattamento, ma i pazienti a maggiore rischio sono quelli che assumono dosi ≥400 mg/die per un periodo >2 mesi [6]. Tuttavia alcuni autori hanno dimostrato una incidenza annuale cumulativa del 2.1 % anche in pazienti trattati con dosi ≤200 mg/die [8].
La sua patogenesi non è ancora stata chiarita, sono stati ipotizzati sia effetti citotossici diretti, da accumulo di fosfolipidi nelle cellule che una immunopatogenesi per attivazione di linfociti T citotossici [8].

Caratteristiche cliniche e diagnosi
La diagnosi di polmonite interstiziale fibrosante da amiodarone è una diagnosi di esclusione che si basa in genere esclusivamente su criteri clinici e radiologici [5].
La sintomatologia di esordio non è specifica: dispnea da sforzo, tosse (in genere non produttiva), astenia, febbricola, ed occasionalmente dolore toracico. L’esame obiettivo del torace in genere rimane a lungo nella norma. Anche gli esami di laboratorio non sono specifici, a volte può esservi una leucocitosi, (raramente con eosinofilia) ed aumento della lattico-deidrogenasi. La spirometria in genere mostra una sindrome disventilatoria restrittiva spesso associata ad una diminuzione della diffusione del monossido di carbonio (DLCO), che potrebbe essere una delle prime alterazioni funzionali respiratorie negli stadi iniziali della patologia [6]. La radiografia del torace può evidenziare opacità polmonari diffuse ed irregolari, in genere bilaterali. Nel sospetto clinico di una polmonite interstiziale fibrosante da amiodarone è indispensabile, eseguire una tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione [6].Una delle principali caratteristiche radiologiche (tabella 2) è la distribuzione asimmetrica delle opacità polmonari, che interessano in genere maggiormente il polmone destro e che prediligono la periferia dei campi polmonari [6].
Tali opacità polmonari presentano un alto grado di attenuazione legato allo iodio presente nel farmaco accumulatosi nei polmoni [6]. (figura 1)
Alcuni ritengono che le opacità polmonari a vetro smerigliato siano segni precoci di danno polmonare, potenzialmente reversibile [6].
La broncoscopia con lavaggio broncoalveolare non permette di ottenere informazioni diagnostiche certe, così come la biopsia polmonare chirurgica (tramite videotoracoscopia o per via toracotomica) che in questi pazienti è una procedura ad alto rischio di sindrome da difficoltà respiratoria acuta, in particolare nei pazienti anziani.

Decorso clinico, prognosi e prevenzione
Il decorso clinico della polmonite interstiziale fibrosante da amiodarone è imprevedibile, ma la prognosi è spesso infausta. I pazienti ricoverati in ospedale con fibrosi polmonare da amiodarone hanno una mortalità a 90 giorni del 37%[ 9].
II trattamento della polmonite interstiziale fibrosante da amiodarone consiste nell’immediata sospensione del farmaco appena viene sospettata [5].
Tuttavia non sempre le lesioni polmonari sono reversibili dopo la sospensione del farmaco ed anche il miglioramento può essere molto lento a causa della sua lunga emivita.
Alcuni esperti raccomandano la terapia con glucocorticoidi per via sistemica ma non esistono studi clinici controllati a supporto dell’efficacia così come schemi terapeutici validati in termini di dosaggio e durata del trattamento che per questi motivi viene in genere riservata ai pazienti con insufficienza respiratoria ed esteso
interessamento polmonare radiologico o che non migliorano dopo la sospensione del farmaco.
Sebbene non esistano linee guida standardizzate si consiglia che prima dell'inizio di un trattamento con amiodarone tutti i pazienti siano sottoposti almeno ad una radiografia del torace in 2 proiezioni, una visita pneumologica ed una spirometria globale con DLCO, e che questi esami siano ripetuti ogni 3 mesi durante il 1°anno di trattamento e, successivamente ogni 6 mesi o quando il paziente sviluppa sintomi respiratori.
Tutti i pazienti, devono essere informati per iscritto sui potenziali effetti avversi polmonari del farmaco e sulla necessità di riferire precocemente la comparsa di sintomi respiratori al loro medico di Medicina generale.

Tabella 1. Principali manifestazioni cliniche del danno polmonare da amiodarone
Tabella1
(Dati ottenuti da www.pneumotox.com e Light RW, Lee G (2016) Pleural diseases. 3rd edn. CRC Press, Boca Raton, pp 387


Tabella 2. Principali caratteristiche radiologiche alla tomografia computerizzata del torace ad alta
risoluzione della polmonite interstiziale fibrosante da amiodarone

Tabella 2
Dati ottenuti, tradotti in Italiano e lievemente modificati dalla [6]. Questo è un articolo a libero
accesso distribuito sotto la licenza Creative Commons, che ne consente l'uso, la distribuzione e la
riproduzione senza restrizioni su qualsiasi supporto, a condizione che l'opera originale sia
correttamente citata.

Figure Caption Fig. 1
Caratteristiche radiologiche del danno polmonare da amiodarone. Distribuzione asimmetrica delle opacità polmonari, che interessano in genere maggiormente il polmone destro e che prediligono la periferia dei campi polmonari (A), opacità polmonari ad alto grado di attenuazione legato allo iodio presente nel farmaco accumulatosi nei polmoni (B, le freccie indicano infiltrati ad elevata attenuazione), opacità polmonari reticolari bibasali e bronchiectasie da trazione (C)

Figura1

Conflitti di interesse Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana
Studi sugli animali Gli autori di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali

Riferimenti Bibliografici  
  1. Bartalena L, Bogazzi F, Chiovato L, Hubalewska-Dydejczyk A,Links TP, Vanderpump M
    (2018) European Thyroid Association (ETA) guidelines for the management of amiodaroneassociated thyroid dysfunction. Eur Thyroid J 7(2):55–66
  2. Cappellani, D. & Bogazzi, F. Gestione clinica della tireopatia da amiodarone L'Endocrinologo (2019) 20(Suppl 1): 46. https://doi.org/10.1007/s40619-019-00553-w
  3. Vassallo P, Trohman RG (2007) Prescribing amiodarone: an evidence-based review of clinical indications. JAMA 298:1312-1322.
  4. Gao S et al (2013). Risk of cardiovascular events, stroke, congestive heart failure, interstitial lung disease and acute liver injury: dronedarone versus amiodarone and other antiarrthythmics. J Atr Fibrillation 31:890
  5. Schwaiblmair M, Berghaus T, Haeckel T, Wagner T et al (2010) Amiodarone-induced pulmonary toxicity: an under-recognized and severe adverse effect? Clin Res Cardiol 99: 693-700.
  6. Wolkove N, Baltzan M (2009). Amiodarone Pulmonary Toxicity. Can Respir J 16:43-48.
  7. Yamada Y, Shiga T, Matsuda N, Hagiwara N, Kasanuki H (2007) Incidence and predictors of pulmonary toxicity in Japanese patients receiving low-dose amiodarone. Circ J 71:1610-1616
  8. Stewart JJ, Chawla R (2008). Amiodarone pneumonitis. Respir Care 53: 370-375.
  9. Mankikian J, Favelle O, Guillon A, Guilleminault L, Cormier B, Jonville-Bera AP, Perrotin D,Diot P, Marchand-Adam S (2014) Initial characteristics and

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