per una Endocrinologia 2.0
 


C’è un problema con la tiroide? Attenzione ai farmaci!

Francesco Trimarchi1, Rosaria Maddalena Ruggeri2

1Accademia Peloritana dei Pericolanti presso l’Università di Messina, Messina , Italia
2Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università of Messina, Unità di Endocrinologia AOU Policlinico Gaetano Martino, Messina Italia

Autore corrispondente: francesco.trimarchi@unime.it



Introduzione
E’ passato quasi un ventennio dalla pubblicazione, su l’Endocrinologo, di una rassegna sui farmaci che interferiscono sulla funzione tiroidea [1], che, nelle aspettative degli autori, avrebbe dovuto essere conclusiva ed esaustiva se ai farmaci presi in considerazione dalla letteratura non si fossero aggiunti, più di recente, gli inibitori del check point immunitario[2] e non solo. Non meraviglia quindi che la più autorevole rivista al mondo di Medicina ha ritenuto che la conoscenza sul problema debba essere estesa a tutta la comunità, pubblicando una densissima rassegna (destinata anche e soprattutto ai non specialisti e pertanto minuziosamente introdotta con figure e tabelle) dedicata agli effetti dei farmaci sulla tiroide [3].
Questo breve articolo è una estrema sintesi-sommario della rassegna di cui si raccomanda l’attenta consultazione.

Farmaci che esercitano azioni dirette o indirette sulla funzione tiroidea (Tab. 1)

Farmaci che agiscono sul controllo ipotalamo ipofisario
Bexarotene sopprime la sintesi di TSH e induce un ipotiroidismo centrale in quasi la metà dei pazienti trattati che può regredire dopo diverse settimane dall’interruzione del trattamento. Il mitotane induce un ipotiroidismo centrale che può richiedere trattamento sostitutivo a lungo termine.
Fra gli immune checkpoint inhibitors [2], Ipilimumab può provocare una ipofisite distruttiva con insufficienza tiroidea e gonadica, recuperabili, al contrario di quella surrenalica [2]. I glucocorticoidi, gli agonisti dopaminergici possono deprimere la secrezione del TSH senza evidenti effetti biochimici e clinici.

Farmaci che agiscono sulla sintesi e rilascio ormonale
Farmaci e contenenti iodio possono provocare gli effetti dell’eccesso dell’alogeno quali il noto effetto Wolff-Chaikoff, l’ipotiroidismo in persone con ridotta massa tiroidea (dopo chirurgia o terapia radiometabolica) o con tiroidite cronica autoimmune e l’ipertiroidismo (Jod Basedow) o la tossicizzazione di noduli autonomi. Iodio in eccesso può essere assunto con mezzi di contrasto radiologici, amiodarone ma anche con alcuni espettoranti, cosmetici e prodotti per l’igiene personale. Il Litio causa gozzo e ipotiroidismo inibendo la pinocitosi e può provocare tiroidite distruttiva (painless thyroiditis) [1,3].

Farmaci che aumentano l’autoimmunità
Fra il 5 e il 10% di pazienti trattati con inibitori di CTLA-4 e fino al 20% di pazienti trattati con inibitori di PD-1 e PD-1 Ligand e ancora di più se in terapia combinata, sviluppano disfunzione tiroidea autoimmune in quanto i farmaci riducono l’auto tolleranza immunitaria. Gli immunostimolatori aspecifici (interleuchina -2 e interferone alfa) possono indurre disfunzione tiroidea (ipotiroidismo), spesso riportata nei pazienti con epatite C, talora preceduta da tireotossicosi da tiroidite distruttiva.
Alemtuzumab condiziona la comparsa di autoimmunità tiroidea, con meccanismo sconosciuto, in pazienti trattati con tale anticorpo monoclonale anti CD52 nella sclerosi multipla [4].

Farmaci che provocano danno tiroideo diretto
Amiodarone è il farmaco più studiato fra quelli che determinano danno tiroideo diretto [5,6 ]. Gli inibitori della tirosinchinasi, quali il Sunitinib, possono provocare ipotiroidismo da tiroidite distruttiva, evidente anche dal quadro ecografico, di severità e durata dipendente dalla durata del trattamento, con meccanismo citotossico e in parte relato ad ischemizzazione [7]. Analogamente, gli inibitori dei check-point immunitari (soprattutto anti PD-1 e anti-PD-1 Ligand) e Alentuzumab possono causare una tiroidite distruttiva, con quadro di ipotiroidismo preceduto da tireotossicosi transitoria.

Farmaci che agiscono sul legame con le proteine di trasporto
Numerosi farmaci incrementano i livelli della principale proteina di trasporto degli ormoni tiroidei (TBG) quali gli estrogeni, i SERM, il metadone, l’eroina, e il fluoruracile. Di converso, l’assunzione di androgeni, glucocorticoidi, niacina, deprime la produzione di TBG. Anche se l’incremento o la riduzione della TBG non hanno influenza sul livello di FT4 disponibile a livello tissutale, il trattamento con estrogeni in donne tiroidectomizzate richiede l’aumento della dose di L-T4 somministrata, come in gravidanza [8].
Spiazzamento degli ormoni dalle proteine leganti si osserva in pazienti trattati con difenilidantoina, o carbamazepina, acido salicilsalicilico, altri FANS, alte dosi di furosemide e eparina con effetti sui dosaggi di laboratorio (vedi sotto) ed effetti clinici trascurabili.

Farmaci che agiscono sull’attivazione, metabolismo e trasporto degli ormoni
Diversi farmaci (amiodarone, desametazone e altri glucocorticoidi, propranololo e propiltiouracile oltre a diversi mezzi di contrasto iodati) inibiscono la conversione di T4 a T3; taluni (propranolo) in modo poco significativo. Fenobarbital, difenilidantoina e carbamazepina e rifamicina, possono talora richiedere aumento della posologia di L-T4 [9], agendo sulla glicuronazione enzimatica.
Sorafenib aumenta l’inattivazione della T4 (aumentando la desiodasi di tipo 3 che produce reverse T3). Imatinib aumenta la clearance metabolica della T4 e può richiedere aumento della posologia di L-T4 in soggetti ipotiroidei in terapia sostitutiva.

Farmaci che agiscono sull’assorbimento di preparazioni ormonali
L’assorbimento della L-T4 in compresse è inibito dall’assunzione cronica di inibitori della pompa protonica e anti-H2, richiedendo incremento della dose somministrata e dilazione dell’intervallo fra l’assunzione dei farmaci. La disponibilità di preparazioni liquide ha superato il problema [10]. Documentati inibitori l’assorbimento sono solfato di ferro, carbonato di calcio, idrossido di alluminio, sucralfato, sequestranti gli acidi biliari (colestiramina) e raloxifene.
Viene in genere consigliato di assumere L-T4 a stomaco vuoto dato che l’assorbimento è ridotto dall’assunzione di cibi in genere e specificamente di latte, latte di soia, succo di pompelmo e caffè.

Farmaci che alterano i test di funzione tiroidea in persone eutiroidee (senza causare disfunzione ghiandolare) (Tab 2)
Biotina
Biotina viene impiegata nel trattamento della sclerosi multipla e come integratore dietetico. A causa di interazioni chimiche in alcuni dosaggi si possono rilevare, in persone che assumono biotina, specie ad alte dosi, valori di TSH falsamente bassi, di FT4 falsamente elevati e falsa positività dei TRAb, in un’alta percentuale di persone che la assumono. Data la grande diffusione dell’uso di questa sostanza, è utile
indagarne l’assunzione, in presenza di test funzionali non altrimenti spiegabili, anche se l’interferenza si esaurisce 48 ore dopo l’interruzione.
Amiodarone
Amiodarone può provocare ipotiroidismo e tireotossicosi come sopra accennato ma non si deve trascurare che Amiodarone inibisce la produzione intraipofisaria di T3, così favorendo il rilascio di TSH e la conseguente iperstimolazione della secrezione tiroidea di T4. L’elevazione della FT4 concomitante alla normale concentrazione di TSH circolati può ingannevolmente suggerire un ipertiroidismo centrale o una
resistenza, potendo escludere l’ipertiroidismo primitivo.
Eparina
Transitorio e reversibile in poche ore dalla interruzione è l’interferenza dell’eparina, anche a basso peso molecolare, presente in non tutti i sistemi di dosaggio, che può simulare la presenza di una sindrome da resistenza ipofisaria o un ipertiroidismo centrale.

Difenilidantoina, Carbamezepina e Acido salicilsalicilico(salsalato)
Oltre agli effetti sopra citati Difenilidantoina e Carbamazepina spiazzano il legame della T4 alla TBG con transitoria riduzione della FT4 che si normalizza dopo il riequilibrio fisiologico spontaneo. La riduzione della FT4 persistente è ormai considerata un artefatto di laboratorio superato da procedure di diluizione. Simili sono gli effetti dell’acido salicilsalicico.

Conclusioni e raccomandazioni
Lo scopo di questo articolo è quello di fornire al lettore un elenco di farmaci che possono generare “Un problema con la Tiroide” indicando lo strumento per mezzo del quale acquisire informazioni utili all’interpretazione del quadro o dei reperti di laboratorio. La Tabella 3 elenca i farmaci che interferiscono sull’economia tiroidea senza provocare effetti significativi né sui dati di laboratorio né sulla salute. La Tabella 4 elenca i farmaci e il “problema tiroideo” provocato dall’assunzione e neriassume molto sinteticamente il significato clinico, ove esistente.

Tabella1


Tabella2

Tabella3

Tabella4a

Tabella4b

Conflitti di interesse Gli autori Francesco Trimarchi, e Rosaria M Ruggeri dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana
Studi sugli animali Gli autori di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali

Riferimenti Bibliografici  
  1. Trimarchi, F Benvenga, S (2002) Farmaci che interferiscono con la funzione tiroidea ,
    L’Endocrinologo, 3: 117-134
  2. Ruggeri RM, Campennì A, Giuffrida G, Trimboli P, Giovanella L,Trimarchi F, Cannavò S.
    (2019) Endocrine and metabolic adverse effects of immune checkpoint inhibitors: an
    overview (what endocrinologists should know) J Endocrinol Invest. 42(7):745-756. doi:
    10.1007/s40618-018-0984-z.
  3. Burch EB, (2019), Drug effects on the Thyroid , New Engl J Med 381:749-61. DOI:
    10.1056/NEJMra1901214
  4. Scappaticcio L, Castellana M, Virili C, Bellastella G, Centanni M, Cannavò S, Campennì A,
    Ruggeri RM, Giovanella L, Trimboli P. (2019) Alemtuzumab-induced thyroid events in
    multiple sclerosis. A systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest. In press
  5. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE. (2001)The effects of amiodarone on the
    thyroid. Endocr Rev; 22: 240-54.
  6. Cappellani D , Bogazzi F (2019) Gestione clinica della tireopatia da amiodarone
    L’Endocrinologo , 20, Supp. 1, pp 46–47
  7. Pani F, Mariotti S. Disfunzioni tiroidee in pazienti con tumori solidi trattati con farmaci
    inibitori delle tirosino-chinasi. L’Endocrinologo (2017) 18:257–264. DOI 10.1007/s40619-
    017-0366-38.
  8. Costante G, Crupi D, Trimarchi F, Demeester-Mirkine N. (1987) Hypothyroidism induced by pregnancy in a patient submitted to suppressive L-thyroxine therapy. J Endocrinol Invest. 10(5):527.
  9. De Luca F, Arrigo T, Pandullo E, Siracusano MF, Benvenga S, Trimarchi F. (1986) Changes thyroid function tests induced by 2 month carbamazepine treatment in L-yroxinesubstituted hypothyroid children. Eur J Pediatr. 145:77-79
  10. Vita R, Saraceno G, Trimarchi F, Benvenga S. (2014) Switching levothyroxine from the tablet to the oral solution formulation corrects the impaired absorption of levothyroxine induced by proton-pump inhibitors.J Clin Endocrinol Metab; 99:4481-6.

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