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Terapia con GH ricombinante e funzione tiroidea: rilevanza clinica e gestione delle interferenze

Stella Pigni, Andrea Lania
UO di Endocrinologia, Diabetologia e Andrologia Medica, IRCCS Humanitas Research Hospital, Rozzano Dipartimento di Scienze Biomediche, Humanitas University, Pieve Emanuele, Milano, Italia Autore corrispondente
Andrea Lania UO di Endocrinologia, Diabetologia e Andrologia Medica, IRCCS Humanitas Research Hospital, Rozzano Dipartimento di Scienze Biomediche, Humanitas University, Pieve Emanuele andrea.lania@humanitas.it

Introduzione
La relazione tra il sistema GH-IGF-1 e l’asse ipotalamo-ipofisi tiroide (HPT) è complessa e a tutt’oggi non pienamente compresa. L’evidenza clinica di una stretta interconnessione tra i due assi è in gran parte derivata da studi volti a valutare gli effetti della terapia con GH sulla funzionalità tiroidea di pazienti con deficit di GH (GHD), descritti in letteratura fin dagli anni ’70 del secolo scorso. L’introduzione della terapia con GH ricombinante (rhGH), insieme alla disponibilità di tecniche di dosaggio ultrasensibili del TSH e di metodi di misurazione diretta delle frazioni libere circolanti di T3 e T4, hanno permesso di superare alcuni limiti del passato, tra cui le possibili contaminazioni con TSH degli estratti ipofisari di ormone della crescita, incentivando ulteriori studi con l’obiettivo di chiarire i meccanismi alla base dell’interazione tra gli assi somatotropo e HPT e definire le possibili interferenze tra la terapia sostitutiva con rhGH e lo status tiroideo di pazienti con GHD sia pediatrico sia dell’adulto. Tuttavia, l’ampia eterogeneità tra i diversi studi effettuati, riconducibile a differenze nei gruppi di soggetti in studio, nella numerosità campionaria, nella durata del periodo di osservazione e nei dosaggi di rhGH somministrati, hanno portato a risultati spesso contrastanti. Nonostante queste discrepanze, l’alterazione di funzione tiroidea più frequentemente riscontrata in corso di terapia con rhGH in adulti e bambini con GHD è una riduzione dei livelli di FT4, variabilmente associata a incremento di FT3, riduzione di rT3 e variazioni nella concentrazione di TSH (1-3). Tali modificazioni riflettono una modulazione GHmediata dell’asse HPT a multipli livelli (centrale e periferico), le cui implicazioni per l’equilibrio tiroideo dei pazienti avviati a terapia sostitutiva del GHD variano in relazione al contesto clinico e all’eziologia del deficit stesso.

Meccanisni a livello periferico
Il riscontro di una diminuzione di FT4 associata ad aumento di FT3 e riduzione di rT3 dopo avvio del trattamento con rhGH suggerisce un’alterazione nel metabolismo periferico degli ormoni tiroidei, con aumento della conversione di T4 in T3, che può essere spiegata dall’influenza del GH sull’attività delle deiodinasi (DIO) (1-3). Tuttavia, rimane ancora da chiarire quale sia la via di deiodinazione bersaglio del GH nell’uomo. Alcuni autori hanno dimostrato che la somministrazione in vitro di GH aumenta l’espressione e l’attività della DIO2 (che catalizza la monodeiodinazione di T4 in T3) in una linea di cellule tiroidee umane in coltura, mentre le ipotesi di un aumento GH-mediato dell’attività di DIO1 (che converte T4 in T3 e rT3) e/o di una riduzione dell’attività di DIO3 (deputata alla conversione di T4 in rT3) non hanno finora trovato conferma (2,4). È stato anche ipotizzato che il GH potrebbe influenzare il tasso di clearance della tiroxina o ridurne l'assorbimento dal tratto gastrointestinale in pazienti in terapia con Levotiroxina (L-T4) (1,3).

Meccanismi a livello centrale
Alcuni studi hanno evidenziato uno smorzamento del picco di secrezione notturno del TSH in adulti e bambini con GHD in trattamento con rhGH, portando a ipotizzare un effetto inibitorio del rhGH a livello ipofisario, che potrebbe spiegare il mancato aumento del TSH a fronte di una diminuzione dei livelli circolanti di fT4 osservato in alcuni pazienti con GHD in corso di terapia sostitutiva (1,2). L’inibizione del rilascio di TSH potrebbe dipendere da un aumento del tono somatostatinergico in risposta all’aumento della concentrazione di GH, dal feedback negativo esercitato dall’aumento stimolato dal GH della conversione periferica e locale (a livello ipotalamoipofisario) di T4 in T3 e/o dalle modificazioni indotte dalla terapia con rhGH nelle concentrazioni di ormoni periferici coinvolti nelle interconnessioni tra gli assi somatotropo e HPT (es. diminuzioni dei livelli sierici di ghrelina e leptina, che potrebbero avere un ruolo nella soppressione dell’asse TRH/TSH) (1,2).

Implicazioni cliniche
In sintesi, il trattamento con rhGH può alterare l’equilibrio dell’asse HPT a livello sia centrale sia periferico, attraverso un aumento della conversione di T4 in T3 e/o una diminuzione della secrezione di TSH (Tabella 1). Tuttavia, le implicazioni cliniche di tali alterazioni, in termini di necessità di monitoraggio della funzione tiroidea e di eventuale indicazione a instaurare una terapia sostitutiva con L-T4, differiscono nei diversi gruppi di pazienti con GHD trattati con rhGH. Infatti, nei pazienti con GHD idiopatico isolato (asse HPT intatto) sono stati riportati solo cambiamenti transitori e non clinicamente significativi nelle concentrazioni di ormoni tiroidei in corso di terapia con rhGH (1,2,5). Al contrario, nei pazienti con GHD organico (da malformazioni e patologie organiche ipotalamo-ipofisarie e loro terapia chirurgica/radioterapica) il trattamento sostitutivo con rhGH è stato associato a una significativa riduzione dei livelli sierici di FT4, attribuita allo smascheramento di uno stato di ipotiroidismo centrale (CHT) in un numero considerevole di soggetti con alterazione dell'asse HPT pre-esistente alla somministrazione di rhGH e in precedenza mascherata dalla condizione di GHD (1-3). Valori basali di FT4 ai limiti inferiori pretrattamento con rhGH e la concomitante presenza di altri deficit ormonali ipofisari (MPHD - multiple pituitary hormone deficiencies) sarebbero importanti fattori predittivi per lo sviluppo di CHT in questi pazienti (1-3). Pertanto, è in tali categorie a più alto rischio di ipotiroidismo (GHD organico e MPHD) che si rende necessario valutare e monitorare attentamente la funzione tiroidea, mediante misurazione diretta dei livelli sierici di FT4 prima e durante il trattamento con rhGH, al fine di iniziare o adeguare la terapia con L-T4 quando indicato (riduzione dei livelli di FT4 nel range di ipotiroidismo; sviluppo di segni e sintomi di ipotiroidismo; mancata normalizzazione della velocità di crescita nel bambino) (1-3,6). D’altra parte, alcuni autori sottolineano come non vi siano criteri assoluti che identifichino bambini senza alcun rischio di progressione da forme di GHD isolato verso quadri di MPHD, nonostante il GHD organico e acquisito vengano riconosciuti come importanti fattori di rischio che rendono raccomandabile un monitoraggio a lungo termine della funzione ipofisaria. Pertanto, tale linea di pensiero suggerisce di monitorare la funzione tiroidea in corso di terapia con rhGH anche in bambini con GHD isolato, pur ritenendo ragionevole attendere prima di iniziare un trattamento sostitutivo con L-T4 in assenza di malformazioni ipofisarie significative o di altri dati anamnestici, clinici o genetici che implichino un’alta probabilità di sviluppare CHT, data la frequente transitorietà e la scarsa rilevanza clinica della riduzione dei livelli di FT4 in questo contesto (7).
 
Conclusioni
  • La terapia sostitutiva con rhGH non sembra alterare significativamente l’equilibrio tiroideo in pazienti con asse HPT intatto. Pertanto, nei pazienti con GHD isolato, in assenza di fattori di rischio, non si rende necessario un rigoroso monitoraggio della funzione tiroidea durante trattamento con rhGH
  • Nei pazienti con GHD organico, in cui la carenza di GH è spesso parte di un quadro più complesso di MPHD, la caduta dei livelli sierici di FT4 osservata in corso di trattamento con rhGH è attribuibile alla slatentizzazione di un CHT preesistente, nascosto dalla condizione di GHD e smascherato dalla terapia sostitutiva. In tali pazienti, è obbligatorio un regolare monitoraggio della funzione tiroidea durante terapia con rhGH
  • La decisione di avviare una terapia sostitutiva con LT-4 dovrebbe essere presa in base al contesto clinico, tenendo in considerazione l’eziologia del GHD, i livelli di FT4 ed eventuali segni/sintomi di ipotiroidismo, incluso un deterioramento della risposta al trattamento con rhGH in termini di velocità di crescita nel GHD pediatrico

Tabella 1 Riassunto dei risultati in letteratura sugli effetti della terapia con rhGH sulla funzionalità tiroidea di pazienti con GHD.

Tabella 1

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Conflitti di interesse Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse
Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana
Studi sugli animali Gli autori di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali

Riferimenti bibliografici
  1. Claudia Giavoli, Eriselda Profka, Giulia Rodari, Andrea Lania, Paolo Beck-Peccoz, Focus on GH deficiency and thyroid function, Volume 5463, Issue 1, 02/2017, Pages I1-I2, ISSN 1521-690X, http://dx.doi.org/10.1016/j.beem.2017.02.003
  2. Kucharska AM, Witkowska-Sedek E, Ruminska M, Pyrzak B. Thyroid Hormone Changes Related to Growth Hormone Therapy in Growth Hormone Deficient Patients. J Clin Med. 2021;10(22):5354. Published 2021 Nov 17. doi:10.3390/jcm10225354
  3. Profka E, Rodari G, Giacchetti F and Giavoli C (2021) GH Deficiency and Replacement Therapy in Hypopituitarism: Insight Into the Relationships With Other Hypothalamic-Pituitary Axes. Front. Endocrinol. 12:678778. doi: 10.3389/fendo.2021.678778
  4. Yamauchi, I.; Sakane, Y.; Yamashita, T.; Hirota, K.; Ueda, Y.; Kanai, Y.; Yamashita, Y.; Kondo, F.; Fujii, T.; Taura, D.; et al. Effects of growth hormone on thyroid function are mediated by type 2 iodothyronine deiodinase in humans. Endocrine 2018, 59, 353–363.
  5. Giavoli, C.; Porretti, S.; Ferrante, E.; Cappiello, V.; Ronchi, C.L.; Travaglini, P.; Epaminonda, P.; Arosio, M.; Beck-Peccoz, P. Recombinant hGH replacement therapy and the hypothalamus-pituitary-thyroid axis in children with GH deficiency: When should we be
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  6. Maria Fleseriu, Ibrahim A. Hashim, Niki Karavitaki, Shlomo Melmed, M. Hassan Murad, Roberto Salvatori, Mary H. Samuels, Hormonal Replacement in Hypopituitarism in Adults:
    An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Journal of Clinical Endocrinology &
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  7. Binder, G.; Schnabel, D.; Reinehr, T.; Pfàffle, R.; Dörr, H.G.; Bettendorf, M.; Hauffa, B.; Woelfle, J. Evolving pituitary hormone deficits in primarily isolated GHD: A review and experts’ consensus. Mol. Cell. Pediatr. 2020, 7, 16

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