Ylenia Alessi1, Guido Di Dalmazi2, Francesco Ferraù1,3
1U.O.C. di Endocrinologia, AOU Policlinico ‘G. Martino’, Messina, Italia
2U.O.C. di Endocrinologia e Prevenzione e Cura del Diabete, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna, Ospedale S. Orsola, Bologna, Bologna, Italia
3Dipartimento di Patologia Umana dell’Adulto e dell’Età evolutiva, Università di Messina, Messina, Italia
Corrispondenza
Francesco Ferraù
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Intgroduzione
Nei pazienti con sindrome di Cushing (SC), la terapia medica trova indicazione in caso di fallimento o impraticabilità della terapia chirurgica, prima linea di trattamento indipendentemente dall’eziologia, di ipercortisolismo severo in attesa di intervento chirurgico, o come terapia adiuvante post-radioterapia. I farmaci ad oggi disponibili vengono utilizzati, anche in associazione, secondo il bersaglio d’azione (ipofisario, surrenalico o del recettore dei glucocorticoidi), considerando la causa di SC, il contesto clinico e la storia terapeutica.
Farmaci ad azione ipofisaria
Il
pasireotide, l'unico autorizzato in Italia per la malattia di Cushing, è un analogo della somatostatina con elevata affinità per i recettori della somatostatina sottotipo 1, 2, 3 e 5. È disponibile come formulazione iniettabile sottocute in duplice somministrazione quotidiana. Studi di fase III hanno dimostrato che il pasireotide normalizza la cortisoluria delle 24h (CLU) nel 13% e nel 25% dei casi trattati rispettivamente con 1200 o 1800 mcg/die, e induce una riduzione del CLU >50% nel 48% dei pazienti. Inoltre, la formulazione a lungo rilascio, mensile, al dosaggio di 10-30 mg, si è dimostrata efficace nel normalizzare il CLU nel 40% dei casi. Il pasireotide può anche determinare la riduzione delle dimensioni del tumore ipofisario (>20% nel 65% dei casi di macroadenoma ipofisario dopo 24 mesi di terapia). Il suo principale e più frequente effetto collaterale è l’iperglicemia (circa 75% dei casi); di rilievo anche disturbi gastrointestinali, colelitiasi e allungamento del QTc.
La
cabergolina, utilizzata off-label, è un agonista del recettore della dopamina D2, somministrata per os. È risultata efficace (dose media 2.5 mg/settimana) nel normalizzare il CLU nel 30-40% dei casi nel breve termine, specie nelle forme lievi (mild) e moderate, sebbene con una perdita di efficacia del trattamento nel medio-lungo termine nel 18-33% dei pazienti. In alcuni casi si è osservata anche una riduzione volumetrica di macroadenomi ipofisari. Gli effetti collaterali più frequenti sono nausea, vertigini e ipotensione.
Tra i farmaci ad azione ipofisaria la
temozolomide, agente alchilante, trova indicazione nei casi di tumore ipofisario corticotropo aggressivo non responsivo a terapie convenzionali o di carcinoma ipofisario.
Farmaci ad azione surrenalica (inibitori della steroidogenesi)
Il
ketoconazolo, agente imidazolico antifungino, blocca vari complessi enzimatici steroidosintetici tra cui CYP11A1 (20-22 desmolasi), CYP11B1 (11 beta idrossilasi) e CYP17 (17 idrossilasi e 17-20 liasi). Viene somministrato per os, ad una dose di 400-1200 mg/die, in due/tre somministrazioni giornaliere. È risultato efficace nel normalizzare il CLU nel 50-65% dei casi. Gli effetti collaterali più frequenti, oltre l'ipogonadismo e la ginecomastia negli uomini, sono l'epatotossicità (2.5-5% dei casi), disturbi gastrointestinali, e prolungamento del QT. Il ketoconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e interferisce quindi con il metabolismo di farmaci metabolizzati dalla stessa via.Il metirapone, un derivato piridinico, agisce inibendo prevalentemente CYP11B1. Alla dose di 500- 6000 mg/die, riduce il cortisolo già nelle prime due ore dopo la somministrazione. Si è dimostrato efficace nel normalizzare il CLU in circa il 70% dei casi. A causa dell’accumulo di precursori androgenici e steroidi con attività mineralocorticoide, il metirapone, a lungo termine, potrebbe indurre irsutismo nelle donne, ipertensione ed ipokaliemia. Il monitoraggio della terapia va eseguito con spettrometria di massa, per evitare interferenze sui livelli di cortisolo date dalla cross-reattività con 11-desossicortisolo con metodiche immunometriche.
Per la loro breve emivita, ketoconazolo e metirapone possono essere utilizzati nel trattamento della SC severa.
Il
mitotano, utilizzato come terapia adiuvante nel carcinoma corticosurrenalico, inibisce gli enzimi della steroidogenesi quali colesterolo desmolasi, CYP11B1, CYP11B2 e 3βHSD; ha attività adrenolitica e riduce il cortisolo attivo aumentando la Cortisol Binding Globulin (CBG). Uno studio monocentrico ha riportato tassi di remissione del 72% dopo 6 mesi di trattamento (dose media 2.6g/die) in pazienti con malattia di Cushing non irradiata. Gli effetti collaterali più frequenti sono gastrointestinali; di rilievo gli effetti neurologici, dose-dipendenti, che richiedono la sospensione della terapia. Il suo impiego nella SC da eziologia diversa dal carcinoma surrenalico è limitato, considerati gli effetti avversi e la lunga emivita.
Di recente commercializzazione, l'osilodrostat, [1] potente inibitore di CYP11B1 e aldosterone sintasi, riduce i livelli di cortisolo e aldosterone a dosi di 2-30 mg due volte al giorno (dose media di 2-7 mg BID). In uno studio prospettico di fase III, si è osservata normalizzazione dei livelli di CLU nel 53% dei casi dopo 24 settimane di trattamento e miglioramento dei parametri cardiovascolari e metabolici. Ben tollerato, può causare disturbi gastrointestinali, prolungamento del QT, ipocortisolismo (30% dei pazienti), ed effetti collaterali da accumulo di precursori steroidei (40% dei casi), in analogia al metirapone.
Ancora in sperimentazione (fase III) è il levoketoconazolo, un enantiomero del ketoconozalo, più potente di quest'ultimo a dosi minori (150-600 mg/die). Nello studio SONICS (fase III), dopo 6 mesi di trattamento si è registrata una normalizzazione del CLU nel 30% dei casi. Gli effetti collaterali più frequenti oltre quelli gastrointestinali sono cefalea, ipertransaminasemia e aumento del QT.
Antagonisti del recettore dei glucocorticoidi (GR)
Il mifepristone (
RU486) è un antagonista del recettore progestinico che blocca, a dosi elevate, i GR centrali e periferici di tipo II. Approvato dalla FDA per il trattamento della SC con diabete mellito o ridotta tolleranza al glucosio, non è in commercio in Italia.
Relacorilant, in fase di sperimentazione clinica, a differenza di RU486, è un inibitore specifico dei GR, evitando quindi gli effetti avversi causati dall'azione antiprogestinica.
Conclusioni
L'approccio alla SC mediante terapia medica deve essere discusso in una squadra
multidisciplinare e personalizzato in base ad eziologia della SC, meccanismo di azione del farmaco,
sesso ed età del paziente, comorbidità, e precedenti trattamenti. La disponibilità di vari farmaci,
con bersagli differenti, ha aumentato la possibilità di controllo dell'ipercortisolismo e il profilo di
sicurezza mediante terapie combinate [2-4].
