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Un medico di famiglia telefona ad un collega endocrinologo per la Sig. Mariella, sua paziente. Mariella è una donna di 27 anni, normopeso (BMI 24 Kg/m2), in trattamento con risperidone da circa 3 anni per schizofrenia con adeguato controllo della malattia. La donna riferisce cicli oligomenorroici da circa 1 anno, nega galattorrea spontanea e in atto non desidera una gravidanza. Ha già eseguito un dosaggio ormonale che ha dimostrato una normale funzionalità tiroidea, con assetto anticorpale negativo ( FT3 3,15 pg/ml [2,5-3,9], FT4 1,04 ng/dl [0,54-1,24], TSH 2,1 mU/L [0,34-5,6]) ma valori di prolattina moderatamente elevati (80 ng/ml [5-25]). In seguito a tale riscontro il curante ha già consigliato alla paziente di eseguire una RMN ipotalamo ipofisaria con gadolinio che ha evidenziato un piccolo adenoma ipofisario (4 mm) che non disloca il peduncolo. Il curante le ha prescritto quindi terapia con cabergolina alla posologia inziale di 0.25 mg due volte a settimana. Dopo il primo mese di terapia la PRL è risultata 25 ng/ml ma i cicli sono ancora amenorroici.
Sospendere la cabergolina, rivalutare i livelli di PRL ed eseguire una RMN ipofisaria dopo tre mesi.
2)Incrementare la dose di cabergolina (0.5 mg due volte a settimana) e programmare un controllo di RMN dopo tre mesi.
3)Sospendere la cabergolina e contattare lo psichiatra suggerendo la sostituzione del risperidone con l’aripripazolo e quindi eseguire un nuovo dosaggio della PRL dopo 45 gg. Se i livelli di PRL saranno normali, ripetere la RMN ipofisaria dopo 12 mesi.
4)Sospendere il trattamento con cabergolina e inviare la paziente al neurochirurgo.
La causa più frequente di iperprolattinemia non associata a processi espansivi ipofisari/ipotalamici è quella iatrogena. Gli antipsicotici ed i neurolettici sono i farmaci che più comunemente causano iperprolattinemia.
Tra i pazienti che assumono antipsicotici tipici (come fenotiazine o butirrofenoni), il 40-90% presentano iperprolattinemia, così come il 50-100% dei pazienti trattati con risperidone. Nel caso di iperprolattinemia indotta da farmaci somministrati per via orale, i livelli di prolattina aumentano lentamente e possono richiedere alcuni giorni di sospensione per tornare alla normalità. In alcuni casi l’iperprolattinemia iatrogena può essere asintomatica, mentre in altri può essere presente galattorrea e amenorrea nelle donne, o calo della libido e disfunzione erettile negli uomini.
L’iperprolattinemia iatrogena è spesso associata a livelli di prolattina di poco aumentati (25- 80 ng/ml) anche se farmaci come metoclopramide, risperidone, e fenotiazine possono indurre iperprolattinemia più marcata (> 200 ng/ml). Il meccanismo patogenetico è legato all' azione dopamino-antagonista di questi farmaci.
Gli antipsicotici di I generazione (butirrofenoni, fenotiazione, tioxanteni) determinano un aumento della prolattina nel 70% circa dei casi, mentre quelli di II generazione ( clozapina, aripripazolo,risperidone, paliperidone, amisulpiride) causano più raramente iperprolattinemia. Inoltre, paliperidone, risperidone e amisulpiride incrementano maggiormente i livelli di prolattina rispetto all’aripripazolo. Nel nostro caso sarebbe stato opportuno eseguire un dosaggio della prolattina prima di iniziare la terapia e sostituire il risperidone con un altro farmaco con minore influenza sui livelli di prolattina, magari l’aripripazolo (previo consulto con lo psichiatra).
In base alle più recenti linee guida sul trattamento dell’iperprolattinemia, in un paziente sintomatico con sospetta iperprolattinemia indotta da farmaci, si consiglia la sospensione del farmaco per tre giorni o la sostituzione con un farmaco alternativo, seguito da rivalutazione dei livelli sierici di prolattina (2 | ⊕⊕ ○○). Tuttavia, prima di sospendere o sostituire un farmaco antipsicotico è opportuno consultare lo psichiatra. Se il farmaco non può essere interrotto e l'insorgenza dell’iperprolattinemia non coincide con l'inizio della terapia, si consiglia una risonanza magnetica (RMN) per escludere la presenza di una causa organica ipofisaria o ipotalamica (1 | ⊕ ○○○). Le stesse linee guida suggeriscono di non trattare l’iperprolattinemia iatrogena asintomatica. (2 | ⊕⊕ ○○).
Nel caso illustrato, la pazienta ha eseguito una RMN ipofisaria che ha evidenziato una piccola lesione espansiva (microprolattinoma? Incidentaloma?), pertanto secondo le più recenti linee guida è indicata la valutazione della funzione ipofisaria anche in assenza di sintomatologia specifica (1 | ⊕⊕⊕ ○) e l’esecuzione di un nuovo esame RMN dopo un anno in presenza di microadenoma, o dopo sei mesi in caso di macroadenoma. (1 | ⊕⊕ ○○).
1) Bushe C, Shaw M. Prevalence of hyperprolactinaemia in a naturalistic cohort of schizophrenia and bipolar outpatients during treatment with typical and atypical antipsychotics. J Psychopharmacol. 21(7):768-73, 2007
2) Peuskens J, Pani L, Detraux J, De Hert M. The effects of novel and newly approved antipsychotics on serum prolactin level: a comprehensive review. CNS Drugs 28(5):421-53, 2014
3) Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 96(2):273-88, 2011
4) Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, Molitch ME, Montori VM, Post KD, Vance ML; Endocrine Society. Pituitary incidentaloma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 96(4):894–904, 2011
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