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Week Endo Quiz

 

Quiz Week Endo

QUIZ 191

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Una partita al "Cushingame"

Al ritorno da una riposante settimana di ferie, ad attendervi trovate la signora Corinna, 46 aa, una vostra paziente con Malattia di Cushing, sottoposta a fine 2020 ad intervento di adenomectomia ipofisaria per via transfenoidale. Sei mesi dopo l’intervento, la paziente ha normalizzato i livelli di cortisolo, ha visto pian piano sgonfiarsi il viso e l’addome e migliorare, seppur non normalizzare, l’irsutismo (Ferriman-Gallwey: 9), ha perso circa 8 kg, ha migliorato il controllo pressorio, riuscendo a ridurre al solo ACE-inibitore la pregressa duplice terapia antipertensiva (pressione arteriosa: 90/40 mmHg; post-sospensione di amlodipina: 110/70 mmHg); inoltre, il compenso glicometabolico del diabete mellito è migliorato (glicemia al mattino: 130 mg/dl; HbA1c: 6.7%) e vi ha riferito un generale miglioramento della sensazione di benessere fisico e psicologico. Tuttavia, vi riferisce da circa due mesi nuovo peggioramento dell’irsutismo, che si conferma all’esame obiettivo (Ferriman-Gallwey: 13), risalita dei valori medi di glicemia al mattino (160 mg/dl), incremento ponderale di circa 3 kg ed un nuovo peggioramento del tono dell’umore. Vi riferisce inoltre di aver ricevuto da circa 2 settimane diagnosi di epatite HCV-correlata, per la quale è in follow-up epatologico ed il cui trattamento è ancora in via di definizione.
Porta in visione i seguenti esami:

ACTH: 47 pg/ml, v.n. 10 - 70
Cortisolo: 29 mcg/dl, v.n. 5-20
Cortisolo libero urinario: 267 mcg/24h (media di tre raccolte), v.n. 35-135
Cortisolo salivare (24:00h): 4.5 mcg/L, v.n. < 2.08
Sodio: 139 mmol/l, v.n. 135-145
Potassio: 3.7 mmol/l, v.n. 3.5-5.5
AST: 65 UI/l, v.n. < 29
ALT: 71 UI/l, v.n. < 36
HbA1c: 7.8%, v.n. <6.5%
RMN Ipofisi con e senza mdc: Esiti metachirurgici di intervento di adenomectomia ipofisaria per via transfenoidale, senza evidenza di lesioni a livello ipofisario.

Sulla base di tali evidenze, ponete diagnosi di recidiva di Malattia di Cushing, per trattare la quale, osservando le evidenze cliniche, strumentali ed ormonali, optate per una terapia medica.
Qual è la scelta terapeutica più indicata per la paziente?

Risposte
1) Osilodrostat
2) Pasireotide
3) Metirapone
4) Ketoconazolo


La risposta corretta è la risposta numero: 1

Risposta Corretta Nr. 1

Osilodrostat

  • perchè
Pur non essendoci in questo caso una risposta univoca è importante nella scelta di terapia medica per il trattamento della Malattia di Cushing, tenere in considerazione le caratteristiche cliniche e le comorbidità della paziente, al fine di garantire la massima efficacia terapeutica e compliance da parte del paziente con il minimo di eventi avversi.

Considerando le caratteristiche cliniche della paziente, l’assenza di recidive tumorali a livello ipofisario sembrerebbe sconsigliare l’uso di farmaci a bersaglio ipofisario, quali il pasireotide, come prima linea terapeutica. È infatti noto come l’efficacia terapeutica nel normalizzare i livelli di cortisolo dei farmaci a bersaglio ipofisario sia generalmente inferiore rispetto ai farmaci a bersaglio surrenalico, con tassi di efficacia per pasireotide e cabergolina rispettivamente intorno al 40% e 35% e per ketoconazolo, metirapone, mitotane ed osilodrostat rispettivamente intorno al 70%, 70%, 90% e 75%. Pertanto, in assenza di uno specifico vantaggio associato alla classe farmaceutica dei farmaci a bersaglio ipofisario quali la possibilità di indurre shrinkage tumorale, la scelta di un farmaco a minore efficacia nota non appare ragionevole.

Considerando le comorbidità della paziente, la presenza di diabete mellito di tipo 2 già noto ed in scarso compenso glicometabolico inoltre sembrerebbe sconsigliare l’uso di pasireotide, che è stato associato ad eventi iperglicemia-correlati (dalla semplice iperglicemia isolata al franco diabete mellito di tipo 2 scompensato) nel 68-93% dei pazienti trattati, sebbene la normalizzazione dei livelli di cortisolo ed i conseguenti effetti sul metabolismo glucidico potrebbero parzialmente mitigarne gli effetti. La presenza di ipertransaminasemia da epatite sconsiglia l’uso di ketoconazolo, che è stato associato ad elevazione dei livelli di enzimi epatici nel 10-20% dei casi e ad occasionali eventi di epatite fulminante, pur ricordando che l’uso di ketoconazolo è possibile con valori di transaminasi fino a 3 volte il limite superiore da steatosi. La presenza di irsutismo sembrerebbe sconsigliare l’uso di metirapone, che è stato associato ad acne, irsutismo o segni di iperandrogenismo nel 4.5-71% dei casi, e, sebbene l’irsutismo preesistente possa beneficiare della normalizzazione dei livelli di cortisolo, l’impatto psicologico di un mancato miglioramento, sino al franco peggioramento, di tale aspetto andrebbe accuratamente valutato nella scelta terapeutica. Pertanto, la scelta più appropriata per la gestione terapeutica della paziente sembrerebbe essere l’osilodrostat, farmaco ad azione surrenalica di nuova generazione con buona efficacia nel normalizzare i livelli di cortisolo (circa il 75%), con potenza maggiore ed emivita più lunga dei più tradizionali metirapone e ketoconazolo, consentendo pertanto una duplice somministrazione quotidiana, a fronte delle multiple (fino a 4-5) e duplici/triplici somministrazioni richieste rispettivamente da metirapone e ketoconazolo, ed una potenziale riduzione della frequenza di eventi avversi, dato il basso dosaggio necessario per ottenere una significativa riduzione dei livelli di cortisolo. E’ da segnalare che, come il metirapone, anche l’osilodrostat può associarsi ad irsutismo, acne o iperandrogenismo, ma i dati attualmente riportati ne segnalano una frequenza dell’11-29%, che sembrerebbe essere un po’ inferiore a quanto osservato con metirapone con cui tuttavia non esistono dati di comparazione diretta. Tra gli svantaggi di osilodrostat c’è sicuramente il suo costo più elevato rispetto a metirapone e a ketoconazolo.

Tutti i farmaci sopra menzionati sono attualmente disponibili per la prescrizione in struttura pubblica mediante piano terapeutico, con l’eccezione dell’osilodrostat, per cui è attualmente necessaria la modalità CNN.

Biliografia di riferimento
  1. Pivonello R, De Leo M, Cozzolino A, Colao A. The Treatment of Cushing's Disease. Endocr Rev. 2015 Aug;36(4):385-486.
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    Cushing's Disease: An Overview of the Current and Recent Clinical Trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Dec 8;11:648.
  3. Varlamov EV, Han AJ, Fleseriu M. Updates in adrenal steroidogenesis inhibitors for Cushing's syndrome - A practical guide. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021 Jan;35(1):101490.
  4. Broersen LHA, Jha M, Biermasz NR, Pereira AM, Dekkers OM. Effectiveness of medical treatment for Cushing's syndrome: a systematic review and meta-analysis. Pituitary. 2018 Dec;21(6):631-641.
  5. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, Ben-Shlomo A, Bertherat J, Biermasz NR, Boguszewski CL, Bronstein MD, Buchfelder M, Carmichael JD, Casanueva FF, Castinetti F, Chanson P, Findling J, Gadelha M, Geer EB, Giustina A, Grossman A, Gurnell M, Ho K, Ioachimescu AG, Kaiser UB, Karavitaki N, Katznelson L, Kelly DF, Lacroix A, McCormack A, Melmed S, Molitch M, Mortini P, Newell-Price J, Nieman L, Pereira AM, Petersenn S, Pivonello R, Raff H, Reincke M, Salvatori R, Scaroni C, Shimon I, Stratakis CA, Swearingen B, Tabarin A, Takahashi Y, Theodoropoulou M, Tsagarakis S, Valassi E, Varlamov EV, Vila G, Wass J, Webb SM, Zatelli MC, Biller BMK. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Dec;9(12):847-875.

Autore

Rosario Ferrigno
Università degli Studi di Napoli “Federico II”
[email protected]



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