"...Una bambina mangiona e pigra..."
Bambina di 13 anni, affetta da obesità, bassa statura, pubarca precoce, oligomenorrea e irsutismo, con evidenza di iperinsulinemia (OGTT).
Normo peso fino all’età di 5 anni, poi rapido incremento di peso. Dall’età di 7 anni fino ai 10 anni, peso> 97° centile, altezza al 50° centile, età ossea sovrapponibile all’età cronologica. Da allora rallentamento della velocità di crescita e assenza del picco puberale. Menarca all’età di 11 anni. Fino ai 10 anni ha eseguito diversi ricoveri con il solo riscontro di iperinsulinemia,suggerimenti dietologici e sullo stile di vita e prescrizione di metformina.
All’esame obiettivo presenta peso 72.0 kg (>95° centile), h 144.6 cm (<-2 DS; altezza bersaglio 160±6.5 cm),gibbo, strie rubre e irsutismo (Indice Ferriman e Gallwey 16); pressione arteriosa nella norma. Velocità di crescita non valutabile al momento dell’osservazione perché dati auxologici non disponibili.
Esegue i seguenti esami:
-in fase follicolare:
17OHProgesterone0,3 ng/ml (0.1-0.8),delta-4-androstenedione 4.1ng/ml (v.n. 0.2-3.1), DHEAS 1.1 mcg/ml (v.n. 1.2-3.6), testosterone totale 0.83 ng/ml (v.n. 0.1-0.57), IGF-1 529 ng/ml (v.n.271-550), 17-βestradiolo 53pg/ml ( v.n. 35-169), FSH 2.03 mIU/ml (v.n. 3.35-21.63), LH 0.91 (v.n. 1.80-11.78); OGTT deponente per ridotta tolleranza ai carboidrati e iperinsulinemia;Na 140 mEq/l (v.n. 134-145), K 4.4 mEq/l (3.5-5.1), funzione tiroidea e prolattina nella norma; cortisoluria nelle urine delle 24 h: 315 mcg/24h (v.n. 4.3-176) con creatininuria 770 mg/24h( v.n. 200-1000)
-Rx mano e polso sinistro: età scheletrica adulta
Ripete quindi dosaggio della cortisoluria nelle urine delle 24 h che si conferma elevato. Esegue test di soppressione a basse dosi didesametasone deponente per mancata soppressione del cortisolo plasmatico edosaggio basale di ACTH 46.9 pg/ml (v.n. 10-60)
Sulla base di tali indagini, quali esami sono indicati per proseguire l’iter diagnostico?
Risposte
1) RMN ipofisi con mdce cateterismo dei seni petrosi2) Test al CRH, test di soppressione ad alte dosi e RMN ipofisi con mdc3) Octreoscan e/o PET
4) RMN ipofisi con mdce successivo test di soppressione ad alte dosi
La risposta corretta è la risposta numero:
2
Risposta Corretta Nr. 2
Test al CRH, test di soppressione ad alte dosi e RMN ipofisi con mdc
La causa più comune di Sindrome di Cushingnei bambini è un adenoma ipofisario ACTH secernente (75% di tutti i casi di sindrome di Cushing endogena in bambini sopra i 5 anni); nei bambini di età inferiore, la causa più comune è un tumore surrenalico (adenoma, carcinoma, iperplasia bilaterale). In età pediatrica sono più frequenti i disordini genetici sia per le forme ipofisarie (ad
esempio la mutazione del gene AIP), sia per le forme surrenaliche (ad esempio la malattia nodulare pigmentosa primaria della corteccia surrenalica, associata alla mutazione di una serie di geni tra cui il gene PRKAR1A)
Il Cushing da ACTH ectopico si presenta invece molto raramente sia nei bambini che negli adolescenti.
Le indagini di prima linea per confermare l’ipercortisolismo sono: dosaggio del cortisolo nelle urine delle 24 h, riconfermato con una seconda determinazione;valutazione del ritmo circadiano del cortisolo ematico; dosaggio del cortisolo salivare notturno; test di soppressione con desametasone a basse dosi: 0.5 mg ogni sei ore per 48 h (per i bambini di peso <70 kg, si divide la dose per 70 e si moltiplica per il peso del bambino).
Per quanto riguarda la diagnosi di sede è importante il dosaggio dell’ACTH basale.
Nel nostro caso, essendo il valore di ACTH non soppresso (>5pg/ml), ci si orienta verso una forma di Cushing ACTH-dipendente. Nei bambini è indicato eseguire il test al CRH (1 mcg/kg i.v.) che determina un aumento del 20% del cortisolo ematico basale nei pazienti che hanno un adenoma ipofisario ACTH secernente. E’ possibile eseguire anche il test di soppressione ad alte dosi (2 mg ogni sei ore per due giorni), che comporta una soppressione del 50% dei valoridi cortisolo plasmatici basali nelle forme ipofisarie. Il test al CRH è considerato di valore superiore al test con desametasone nel differenziare tra Malattia di Cushing e ACTH ectopico dal momento che il 95% dei pazienti con ACTH ectopico non rispondono allo stimolo.
In molti centri si effettuano entrambi i test, aumentando l’accuratezza diagnostica al 98%; infine se almeno uno dei due esami è positivo, la RMN ipofisaria è utile per evidenziare l’eventuale presenza di adenoma ipofisario. Se tutti questi esami sono concordi e depongono per Cushing da adenoma ipofisario, è possibile eseguire direttamente l’intervento chirurgico di adenomectomia per via transfenoidale.
Solo nel caso in cui questi esami fossero discordanti, è utile eseguire, in centri specializzati, il cateterismo dei seni petrosi per valutare sia la lateralità che la differenza di gradiente tra livelli di ACTH ipofisario e periferico.
Se anche il cateterismo risultasse negativo, è necessario, solo successivamente, eseguire Octreoscan e/oPET-TCcon Gallio-DOTATOC per la ricerca di un tumore ACTH-secernente.
La risposta n. 4 non è corretta, in quanto la RMN con mdc è un esame che, se non supportato dai risultati dei test ormonali, da solo, è spesso fuorviante sia quando positivo che negativo.
Bibliografia di riferimento
- Magiakou MA, Chrousos GP. Cushing's Syndrome in Children and Adolescents: Current diagnostic and therapeutic strategies; JEI. 25:281 2002
- M. Guemes et al. Management of Cushing syndrome in children and adolescents: experience in a single tertiary centre; Eur J Pediatric, 175:967, 2016
- Storr HL, Savage MO. Management of endocrine disease: Paediatric Cushing’s disease. Eur J Endocrinol. 2015 jul; 173(1): R35-45.
- Lodish MB et al. Blood pressure in pediatric patients with Cushing syndrome. J ClinEndocrinolMetab 2009 Jun;94(6):2002-8
- Stratakis CA. Diagnosis and clinical genetics of Cushing syndrome in pediatrics. EndocrinolMetabClin North Am.2016;45: (4):311
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