La gestione dell’ipercolesterolemia nel soggetto intollerante alla statina

Introduzione
Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morbilità e mortalità in tutto il mondo e l’aumento dei livelli di colesterolo LDL è fattore causale di malattia cardiovascolare. Sebbene le statine costituiscano il trattamento ipolipemizzante di prima linea e siano generalmente ben tollerate dalla maggior parte dei pazienti, la comparsa di effetti collaterali è di comune riscontro nella pratica clinica ed è spesso responsabile della discontinuità o dell’interruzione del trattamento. Ciò ha rilevanti implicazioni cliniche, in quanto la sospensione della terapia statinica si associa ad un significativo incremento del rischio di eventi cardiovascolari (CV). Recentemente la National Lipid Association (NLA) ha fornito una definizione aggiornata di intolleranza alle statine con cui si intende uno o più effetti collaterali associati alla terapia con statine, che si risolvono o migliorano con la riduzione o l'interruzione della terapia. I pazienti che non sono in grado di tollerare alcun regime di terapia con statine sono classificati come completamente intolleranti, mentre coloro che tollerano una dose di statina ridotta, una statina diversa o un regime di dosaggio non convenzionale (a giorni alterni o due volte a settimana) ed insufficiente per raggiungere il target terapeutico di LDL (in base alla stratificazione del rischio cardiovascolare) sono classificati come parzialmente intolleranti. Infine, per definire un paziente intollerante, dovrebbero essere state provate almeno due statine, assunte.

Effetti collaterali delle statine
Gli effetti collaterali associati all’assunzione delle statine possono essere raggruppati nell’acronimo SASE (Statin Associated Side Effects) [2,3]. Tra i SASE, i disturbi più frequentemente riscontrati e motivo principale di sospensione della terapia con statine sono rappresentati dai sintomi muscolari (Statin-Associated Muscle Symptoms - SAMS) che comprendono generalmente la mialgia, la miopatia e, più raramente, la rabdomiolisi [4]. I SAMS possono avere cause differenti, infatti numerosi fattori endogeni ed esogeni sono stati identificati come fattori predisponenti [5,6]; tuttavia, si ritiene che gran parte dei SAMS dipenda da un effetto drucebo negativo, in cui l’aspettativa del possibile effetto collaterale si traduce in un’effettiva esperienza di questi sintomi che potrebbero non essere correlati al farmaco in sé. Il tasso di intolleranza alle statine negli studi osservazionali permane maggiore rispetto a quello osservato negli studi clinici randomizzati controllati (RCTs), probabilmente per l’utilizzo di una terminologia non univoca nella descrizione dei SAMS e per la mancanza di strumenti di misura standardizzati. Lo studio PROSISA recentemente pubblicato dalla Società Italia di Aterosclerosi (SISA) e che ha coinvolto i principali centri lipidologici italiani ha però evidenziato come la reale percentuale di soggetti dislipidemici con intolleranza completa alle statine sia però più bassa di quella finora riscontrata negli studi osservazionali precedentemente pubblicati [7]. Pertanto, la NLA Statin Muscle Safety Task Force ha proposto uno score, Statin-Associated Muscle Symptom Clinical Index (SAMS-CI), al fine di riconoscere i SAMS nella pratica clinica, discriminandoli così da altre tipologie di sintomi muscolari non necessariamente collegate a terapia statinica, e di ottimizzare così il trattamento dei pazienti che manifestano tale sintomatologia (Fig. 1).

Gestione personalizzata della terapia

Prima di iniziare la terapia statinica è fondamentale adottare un sistema di prevenzione dell’intolleranza alle statine, mirato ad informare il paziente sul razionale del trattamento, sui benefici ipolipemizzanti e cardiovascolari correlati e, qualora richiesto al clinico, informare e rassicurare il paziente sui realmente possibili e non frequenti effetti collaterali correlati alle statine. Bisogna valutare e correggere eventuali fattori di rischio reversibili e, in caso di necessità, considerare sin dall’inizio un regime terapeutico alternativo adatto ad evitare la comparsa di tali effetti indesiderati.
La gestione dei pazienti che, dopo l’inizio della terapia, presentano sintomi suggestivi di intolleranza alla statina prevede un’anamnesi completa, un esame obiettivo accurato e la misurazione di biomarcatori di danno muscolare. La stima della gravità dei sintomi e l’eventuale presenza di alterazione di biomarcatori di danno muscolare sono necessari per adottare un approccio individualizzato ed incentrato sul paziente, così da gestire efficacemente l’intolleranza alle statine (Fig.2). Potrebbe essere utile, pertanto, somministrare una statina differente, ridurne il dosaggio o adottare uno schema posologico alternativo. Per alcuni pazienti sussiste l’impossibilità di tollerare qualsiasi statina a qualsiasi regime terapeutico oppure accade che, nonostante l’assunzione di statina alla massima dose tollerata, si verifichi il mancato raggiungimento degli obiettivi terapeutici e risulti pertanto necessario introdurre ulteriori terapie farmacologiche in aggiunta alla statina. Le strategie terapeutiche nei soggetti parzialmente o completamente intolleranti alle statine prevendono l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti non statinici come ezetimibe, gli inbitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) quali gli anticorpi monoclonali (alirocumab ed evolocumab) e, di recente disponibile in commercio, il silenziatore dell’RNA (Inclisiran), acido bempedoico (non ancora disponibile in commercio), nutraceutici. Le diverse combinazioni terapeutiche possibili hanno come obiettivo comune ridurre quanto più possibile, più precocemente e piu a lungo nel tempo i livelli di colesterolo-LDL (LDL-C), soprattutto per pazienti a rischio CV alto e molto alto, riducendo così il rischio di sviluppare eventi CV.

Fig.1 Score per la sintomatologia muscolare associata a statine (Statin-Associated Muscle Symptoms Clinical Index, SAMS-CI)