il rachitismo ipofosfatemico ereditario, la cui forma più comune è’ l’ipofosfatemia X-linked (XLH – OMIM 307800) è la forma più frequente di rachitismo ipofosforemico ad eziologia genetica con una prevalenza di circa 1 caso per 20.000 nati vivi. È causato da mutazioni inattivanti del gene PHEX (Xp22.1) trasmesse come carattere X-linked dominante, che possono presentarsi de novo nel 10-15% dei casi. Tali mutazioni compromettono la sintesi dell’endopeptidasi codificata dal gene e, con meccanismo poco noto, portano ad una aumentata sintesi del fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23). L’aumento di FGF23 determinerà un aumento della perdita renale di fosfati, per l’inibizione del co-trasportatore sodio-fosforo a livello del tubulo prossimale, ed una ridotta produzione di 1,25OH-vitamina D con ulteriore riduzione dell’assorbimento di fosfati.

Nel nostro caso il bambino presentava iniziali sfumati segni clinici (bassa statura, ritardo nella deambulazione) ed un quadro bio-umorale fortemente suggestivo per una ipofosfatemia con iperfosfaturia. Il riscontro di una mutazione del gene PHEX, sia nella madre che nel bambino, confermava la diagnosi di XLH. Solitamente questi bambini giungono all’attenzione del pediatra endocrinologo o dell’ortopedico pediatrico dopo i 2 anni di età, per varismo (o valgismo) degli arti inferiori, riscontrabile quando il bambino, spesso con ritardo, assumerà la stazione eretta e quando si saranno già instaurate significative alterazione ossee (deformazione a coppa delle metafisi delle ossa lunghe e sfrangiamento dei margini metafisari). In questi bambini, talora, è possibile evidenziare quadri di craniosinostosi. Le donne possono presentare un quadro clinico variabile da severo a molto sfumato, come nel caso della madre del nostro bambino, che presentava bassa statura ed ascessi gengivali ricorrenti, senza altre evidenti alterazioni ossee.

Nonostante la presenza di bassa statura, l’assenza di una storia perinatale di ipoglicemia e/o ittero prolungato, la regolarità dell’accrescimento staturale, l’età ossea pressocché conforme all’età cronologica, i livelli di IGF-1 nei limiti della norma per età, rendevano poco probabile l’ipotesi diagnostica di deficit di GH (risposta 1 non corretta). La normalità dei livelli di 25OH-vitamina D e PTH escludeva il rachitismo carenziale (risposta 2 non corretta). Infine, non vi erano anomalie scheletriche e/o una bassa statura disarmonica tali da far sospettare una displasia scheletrica (risposta 4 non corretta).

La diagnosi precoce di XLH è fondamentale per indirizzare il paziente il più precocemente possibile alla terapia con sali di fosfato e calcitriolo e, in caso di risposta non soddisfacente, per i bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, alla terapia con burosumab, un anticorpo monoclonale diretto contro l’FGF23. Saranno dunque importanti un’attenta ricerca dei segni clinici più sfumati, un’approfondita anamnesi familiare, ed una corretta interpretazione dei dati laboratoristici che dovranno essere interpretati con riferimento ai range di normalità per sesso, età e metodica di dosaggio utilizzata.

Bibliografia di riferimento

1. Beck-Nielsen et al. Orphanet J Rare Dis. 2019; 14:58 doi: 10.1186/s13023-019-1014-8
2. Haffner et al. Nat Rev Nephrol. 2019 Jul;15(7):435-455. doi: 10.1038/s41581-019-0152-5.
3. Imel EA et a.l Lancet. 2019 Jun 15;393(10189):2416-2427. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30654-3.

Autori
Dr. Domenico Corica, Prof. Tommaso Aversa
Dipartimento di Patologia Umana dell’Adulto e dell’Età Evolutiva “G. Barresi”
Università degli Studi di Messina
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