Il quadro clinico e gli esami ematochimici eseguiti da Anna sono compatibili con il sospetto diagnostico posto alla nascita di iperplasia surrenalica congenita (CAH). All’interno della definizione di CAH rientrano tutti quei rari disordini a trasmissione autosomico recessiva caratterizzati da deficit di enzimi implicati nella biosintesi degli ormoni steroidei surrenalici. Le CAH sono anche dette sindromi adrenogenitali in quanto molti deficit enzimatici sono responsabili dei disordini della differenziazione sessuale a causa dell’ambiguità genitale che determinano nei neonati di sesso
femminile. Il deficit enzimatico più frequente è quello dell’enzima 21-idrossilasi (prevalenza del 90-95%) responsabile dell’idrossilazione del 17OH-progesterone a 11-desossicortisolo e del progesterone a desossicorticosterone nella via di sintesi del cortisolo e dell’aldosterone.
Storicamente, in base al grado di compromissione enzimatica, si distinguono una forma classica e una forma non classica. La prima, ad esordio neonatale con prevalenza di 1: 14.000-1: 18.000 nati, è a sua volta suddivisa in forma classica con perdita di sali (attività enzimatica assente o comunque < 1-2% con deficit sia di cortisolo che di aldosterone) e in forma virilizzante semplice (attività enzimatica tra il 2 ed il 10%). La seconda, invece, ha esordio più tardivo grazie ad una attività enzimatica residua variabile dal 20 al 50%. Oggi, tuttavia, si tende a considerare le varianti alleliche di CYP21A2 e le loro manifestazioni fenotipiche più come un continuum piuttosto che due entità cliniche distinte.
Il blocco enzimatico comporta un’alterata sintesi di cortisolo che determina un’aumentata secrezione di ACTH. Gli aumentati livelli di ACTH determinano un’iperstimolazione della ghiandola surrenalica con conseguente iperplasia e accumulo dei precursori ormonali che vengono deviati verso la biosintesi di ormoni sessuali già a partire dalla 7° settimana gestazionale.
Anna alla nascita presenta elevati livelli di ACTH e renina, basse concentrazioni di cortisolo e aldosterone, ha manifestazioni di iposurrenalismo (ipoglicemia) anche se non ancora vomito, perdita di peso e letargia che compaiono tipicamente più tardivamente tra il 7° e il 14° giorno di vita, presenta virilizzazione dei genitali esterni ed alterazioni elettrolitiche (iposodiemia e iperkaliemia). I livelli di 17OHP risultano ancora nei limiti per età gestazionale ma è importante osservare che il dosaggio di 17OHP ha dei possibili bias nel neonato: Il valore del 17-OHP può infatti variare nei primi giorni di vita e lo screening può avere esito differente a seconda del giorno di raccolta del prelievo ematico. Nei neonati sani i valori di 17-OHP sono elevati alla nascita e diminuiscono rapidamente nei primi giorni di vita, mentre nei bambini affetti da SAG i valori di 17-OHP aumentano progressivamente nel tempo. Pertanto, il dosaggio nei primi due giorni di vita ha una bassa accuratezza diagnostica e i programmi di screening neonatale raccomandano che il prelievo avvenga tra le 48 e le 72 ore di vita. Altri aspetti che influenzano l’accuratezza dello screening sono l’età gestazionale e il peso neonatale, in quanto i valori di 17-OHP in neonati sani sono inversamente proporzionali a questi due parametri. E’ noto come i neonati prematuri o con basso peso tendano ad avere concentrazioni più elevate di 17OHP rispetto ai neonati a termine a causa del deficit funzionale di molteplici enzimi della steroidogenesi surrenalica. Per tale motivo, nei neonati nati prima della 37° SG è previsto un secondo dosaggio del 17OHP a 14 giorni dalla nascita. La metodica di laboratorio più utilizzata per il dosaggio di 17OHP è l’immunofluorescenza. Tale metodica si associa, tuttavia, a un basso valore predittivo positivo a causa dell’elevato numero di risultati falsamente positivi. Per ovviare a queste problematiche le linee guida consigliano di utilizzare il dosaggio del 21-desossicortisolo (metabolita del 17OHP) o, ancora meglio, di un più completo profilo steroideo surrenalico mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem (HPLC-MS/MS).
Gli esami basali e il quadro clinico di Anna sono fortemente suggestivi per una sindrome adrenogenitale secondaria a deficit di 21-idrossilasi con perdita di sali. In questi casi, il trattamento ormonale sostitutivo deve essere iniziato il prima possibile per evitare l’esito letale legato al rischio di crisi iposurrenalica. L’esame genetico va sempre eseguito per guidare il trattamento data la correlazione genotipo-fenotipo, per il counselling familiare e per escludere altre forme più rare di CAH, ma non deve in alcun modo ritardare l’inizio della terapia (risposta 3 errata).
L’esame genetico del gene CYP21A2 di Anna ha permesso di identificare la presenza di due mutazioni (c.290-13A/C>G e c.952C>T), entrambe associate alla Forma Classica con Perdita di Sali del deficit di 21-idrossilasi.
Le linee guida raccomandano un’adeguata terapia sostitutiva con Idrocortisone al dosaggio di 10-15 mg/m2/die e Fludrocortisone al dosaggio di 0.05-0.2 mg/die. Per il primo anno di vita, soprattutto se il bambino è allattato al seno, si può rendere necessaria una supplementazione con sodio cloruro (1-2 gr/die) che viene data ai pasti (risposta 1 corretta) in quanto il sodio contenuto nel latte materno è solitamente insufficiente a compensare la perdita di sodio.
Il solo trattamento sostitutivo con Idrocortisone o, la somministrazione di sola soluzione fisiologica, non consente una stabilizzazione del quadro clinico ed elettrolitico (risposte 2 e 4 errate).

Bibliografia di riferimento

Autori
Valentina Collini, [email protected]
Veronica Lotito, [email protected]
Eriselda Profka, [email protected]
Università degli Studi di Milano
SC Endocrinologia, Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano