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RIASSUNTO
Asprosin is a recently discovered fasting-induced hormone that promotes hepatic glucose production. Here we demonstrate that asprosin in the circulation crosses the blood-brain barrier and directly activates orexigenic AgRP+ neurons via a cAMP-dependent pathway. This signaling results in inhibition of downstream anorexigenic proopiomelanocortin (POMC)-positive neurons in a GABA-dependent manner, which then leads to appetite stimulation and a drive to accumulate adiposity and body weight. In humans, a genetic deficiency in asprosin causes a syndrome characterized by low appetite and extreme leanness; this is phenocopied by mice carrying similar mutations and can be fully rescued by asprosin. Furthermore, we found that obese humans and mice had pathologically elevated concentrations of circulating asprosin, and neutralization of asprosin in the blood with a monoclonal antibody reduced appetite and body weight in obese mice, in addition to improving their glycemic profile. Thus, in addition to performing a glucogenic function, asprosin is a centrally acting orexigenic hormone that is a potential therapeutic target in the treatment of both obesity and diabetes.
COMMENTO
Fino ad oggi, gli studi sulla regolazione del senso della fame e del metabolismo energetico avevano individuato numerosi ormoni e fattori dotati di attività anoressante ed uno solo con attività oressante, ovvero ghrelin acilato. Questo studio, a completamento del primo pubblicato nel 2016 (Romere et al., Cell 2016; 165:566-79), pone una pietra miliare in questo scenario, identificando in asprosina il secondo ormone con attività centrale di tipo oressigenico.
Asprosina è un ormone di 140 amino acidi derivato dal clivaggio C-terminale della profibrillina 1 (codificata dal gene FBN1, cromosoma 15q21). E’ stata identificata attraverso lo studio di una malattia rara, la sindrome progeroide neonatale (NPS, Marfan lipodystrophy syndrome, OMIM ID 616914), caratterizzata da ipofagia, magrezza estrema, riduzione del tessuto adiposo sottocutaneo, parziale lipodistrofia e mantenimento della sensibilità insulinica. Asprosina è secreta principalmente dal tessuto adiposo bianco e gli Autori hanno dimostrato come i suoi livelli siano ridotti nella NPS. In condizioni normali asprosina aumenta con il digiuno ed agisce a livello epatico determinando la rapida secrezione di glucosio in circolo.
I primi dati preliminari nell’uomo e nell’animale con insulino-resistenza sono concordi nel dimostrare elevati livelli di asprosina. L’inibizione della sua funzione si associa, invece, a riduzione dei livelli sia glicemici sia insulinemici per riduzione del rilascio epatico del glucosio.
Il secondo lavoro di caratterizzazione mostra come questo ormone sia in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e di attivare direttamente, attraverso un meccanismo cAMP dipendente, i neuroni AgRP+, inibendo a seguire i neuroni POMC attraverso un meccanismo GABA-dipendente. Questo meccanismo si associa ad un incremento della fame, identificando quindi asprosina come uno dei fattori coinvolti nell’accumulo di tessuto adiposo. Se i suoi livelli sembrano essere aumentati nell’obesità, la sua inibizione in modelli animali obesi si associa ad una riduzione dell’introito alimentare, del peso ed un miglioramento del profilo glicidico, senza apparenti modifiche della spesa energetica. Si deve notare come tale effetto sia presente anche nei topi Lepr db/db, ovvero deficitari del recettore di leptina, suggerendo come l’effetto centrale e periferico sia, almeno in parte, indipendente da quello di leptina. Inoltre, il signaling centrale di asprosina si
sovrappone a quello di ghrelin ed il deficit di asprosina sembra rendere i neuroni AgRP+ meno responsivi a ghrelin stesso.
Questo studio apre, pertanto, interessanti aspetti nello studio della regolazione della fame, del bilancio energetico e del metabolismo glicidico. I risvolti farmacologici prospettati sono numerosi sia nelle condizioni di ipofagia, sia nell’obesità e nel diabete mellito di tipo 2. Si apre la ricerca su come sia regolata la secrezione di asprosina in condizioni fisiologiche e patologiche, nonché sugli eventuali altri effetti endocrini e paracrini. Sicuramente questo nuovo ormone potrà chiarire alcuni punti oscuri nei meccanismi di feedback tra sistema ghrelinergico e leptinergico.
Asprosina deriva da un prepropeptide, la cui proteina fino ad ora nota, la fibrillina 1, è interessata in una della sindromi da “overgrowth”, la sindrome di Marfan, ed è implicata nella regolazione di fattori di crescita e del TGFbeta; tale fatto, associato al concetto che molti altri ormoni con attività metabolica derivino da un clivaggio tessuto-specifico di prepropeptidi con altre funzioni, rende ancora più stimolante questa nuova scoperta.
Flavia Prodam
Dipartimento di Scienze della Salute
Università del Piemonte Orientale
Via Solaroli 17
28100 Novara
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