Prognostic factors in ectopic Cushing’s syndrome due to neuroendocrine tumors: a multicenter study

Davi' MV, Cosaro E, Piacentini S, Reimondo G, Albiger N, Arnaldi G, Faggiano A, Mantovani G, Fazio N, Piovesan A, Arvat E, Grimaldi F, Canu L, Mannelli M, Ambrogio AG, Pecori Giraldi F, Martini C, Lania A, Albertelli M, Ferone D, Zatelli MC, Campana D, Colao A, Scaroni C, Terzolo M, De Marinis L, Cingarlini S, Micciolo R, Francia G.
Eur J Endocrinol. 2017;176(4):451-459.

RIASSUNTO

Objective: Evidence is limited regarding outcome of patients with ectopic Cushing’s syndrome (ECS) due to neuroendocrine tumors (NETs).
Design: We assessed the prognostic factors affecting the survival of patients with NETs and ECS. Methods: Retrospective analysis of clinicopathological features, severity of hormonal syndrome, treatments from a large cohort of patients with NETs and ECS collected from 17 Italian centers. Results: Our series included 110 patients, 58.2% female, with mean (±s.d.) age at diagnosis of 49.5 ± 15.9 years. The main sources of ectopic ACTH were bronchial carcinoids (BC) (40.9%), occult tumors (22.7%) and pancreatic (p)NETs (15.5%). Curative surgery was performed in 56.7% (70.2% of BC, 11% of pNETs). Overall survival was significantly higher in BC compared with pNETs and occult tumors (P = 0.033) and in G1-NETs compared with G2 and G3 (P = 0.007). Negative predictive factors for survival were severity of hypercortisolism (P < 0.02), hypokalemia (P = 0.001), diabetes mellitus (P = 0.0146) and distant metastases (P < 0.001). Improved survival was observed in patients who underwent NET removal (P < 0.001). Adrenalectomy improved shortterm survival.
Conclusions: Multiple factors affect prognosis of ECS patients: type of NET, grading, distant metastases, severity of hypercortisolism, hypokalemia and diabetes mellitus. BCs have the highest curative surgical rate and better survival compared with occult tumors and pNETs. Hypercortisolism plays a primary role in affecting outcome and quality of life; therefore, prompt and vigorous treatment of hormonal excess by NET surgery and medical therapy should be a key therapeutic goal. In refractory cases, adrenalectomy should be considered as it affects outcome positively at least in the first 2 years 
  

COMMENTO

Questo ampio studio retrospettivo, multicentrico, condotto in 17 centri di riferimento italiani, si è posto come obiettivo quello di valutare quali fossero i principali fattori prognostici in termini di sopravvivenza in pazienti affetti da Sindrome di Cushing Ectopica (ECS) secondaria alla presenza di un tumore neuroendocrino (NET) ACTH-secernente.
Sono stati raccolti i dati di 110 pazienti seguiti c/o ciascun centro di riferimento dal 1986 al 2014. I dati clinici e biochimici sono stati raccolti tramite la compilazione di un questionario dedicato che prevedeva diversi items: sede primitiva del NET, caratteristiche istologiche (classificazione WHO 2010 per i GEP-NETs e WHO 2004 per i carcinoidi polmonari), indice proliferativo (Ki-67 o conta mitotica), presenza di metastasi locali o a distanza, associazione a sindromi ereditarie (MEN-1, MEN-2 o VHL), esito biopsia tumore primitivo o metastasi quando disponibile; tipo e durata dei sintomi prima della diagnosi di ECS, parametri biochimici/ormonali (kaliemia, cortisolo libero urine 24h, cortisolo sierico mattutino e notturno, cortisolo salivare, ACTH plasmatico, test di soppressione con desametazone 1, 2 e 8 mg, CRH-test, ddAVP-test, cateterismo selettivo dei seni petrosi), cromogranina A e NSE. In considerazione delle differenti metodiche utilizzate da ciascun centro per la determinazione dei parametri ormonali, è stata effettuata una classificazione in base all’ULN (< 3 x ULN, 3-5 x ULN e > 5 x ULN). In merito all’imaging, sono stati raccolti dati derivanti da RMN ipofisi e esami radiologici/nucleari per identificare la sede del NET primitivo. Infine, il questionario prevedeva la raccolta di dati relativi alle procedure terapeutiche adottate per il controllo dell’ipercortisolismo ed il trattamento del NET primitivo (associato o meno a metastasi) nonché la risposta ottenuta al trattamento stesso (completa o parziale, quest’ultima intesa come cortisolo libero urine 24h > ULN ma ridotto di almeno il 50% vs. baseline) ed il tasso di sopravvivenza complessivo.
I risultati dello studio mostrano come il carcinoide bronchiale risulti il NET più frequentemente associato ad EAS (40.9%) seguito dal NET a sede occulta (22.7%) e dal NET pancreatico (15.5%). Il 76.5% dei pazienti con NET pancreatico presentava metastasi a distanza.
La durata media dalla comparsa di sintomi alla diagnosi di ECS era di 13.1 ± 21.2 mesi, senza differenza significativa in termini di quadro clinico tra i diversi sottogruppi di NETs. Il 71.3% dei pazienti presentava ipokaliemia (< 3.5 mEq/l), significativamente correlata all’entità dell’ipercortisolismo. In merito al quadro ormonale non si è osservata una differenza significativa nei vari sottogruppi di NETs.
I farmaci più frequentemente impiegati (70.9%) per il controllo dell’ipercortisolismo sono stati gli inibitori della steroido-genesi surrenalica (ketoconazolo, mitotane, metirapone), combinati tra loro o ad analoghi della somatostatina (50.5%). La risposta completa al trattamento medico si è ottenuta nel 29.4% dei pazienti mentre nel 70.6% si è ottenuta una risposta parziale.
L’approccio chirurgico è stato riservato a 60/110 pazienti (54.5%) risultando curativo nel 56.7% e palliativo nel 26.6%. Trentuno pazienti (28.2%) sono andati incontro a surrenectomia, come primo approccio terapeutico e dopo altri trattamenti. Il 24.5% dei pazienti si è sottoposto a chemioterapia (da sola, in associazione alla chirurgia o dopo recidiva). Solo in una minoranza di pazienti sono stati impiegati farmaci alternativi come everolimus (8) e sunitinib (1).
In 13 pazienti è stata effettuata terapia radio-recettoriale con completo o parziale controllo dell’ipercortisolismo nel 76.9% dei casi.
Il follow-up mediano è stato di 60 mesi, durante il quale 30 pazienti sono deceduti.
 Il tasso di sopravvivenza complessivo è risultato dell’84% ad 1 anno, 81% a 2 anni, 74% a 3 anni e 70% a 4 e 5 anni. I carcinoidi bronchiali hanno mostrato un miglior tasso di sopravvivenza rispetto ai NET pancreatici e ai NET occulti. Grading tumorale, entità dell’ipercortisolismo, presenza di metastasi a distanza, ipokaliemia e diabete mellito sono stati i principali fattori prognostici negativi osservati. Una miglior prognosi è stata osservata nei NET sottoposti a chirurgia così come nel breve-termine (2 anni) negli ECS trattati con surrenectomia.
A dispetto dei limiti derivanti dalla natura retrospettiva e dal disegno multicentrico, il punto di forza del presente lavoro è la numerosità dei pazienti valutati, la più ampia presente in letteratura e l’entità dei dati raccolti che ha consentito innumerevoli valutazioni e considerazioni.
L’ipercortisolismo rappresenta un fattore di significativo impatto sulla sopravvivenza del paziente con NET associato ad ECS. Ne deriva l’assoluta necessità di un tempestivo ed aggressivo intervento atto a controllarlo tramite ricorso all’approccio chirurgico e alla terapia medica e, nei casi non responsivi alla terapia chirurgica/medica, alla bisurrenalectomia (anche in fase precoce) ai fini di migliorare la prognosi del paziente almeno nel breve/medio-termine. 

Laura Trementino
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo
Università Politecnica delle Marche
Torrette di Ancona (AN)
e-mail: [email protected]

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