Growth hormone treatment of growth disorders: data from the genetics and neuroendocrinology of short stature international study

Quigley CA, Child CJ, Zimmermann AG, Rosenfeld RG, Robison LL, Blum WF.
J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102:3195-3205.

 


RIASSUNTO

Context: Although pediatric growth hormone (GH) treatment is generally considered safe for approved indications, concerns have been raised regarding potential for increased risk of mortality in adults treated with GH during childhood.
Objective: To assess mortality in children receiving GH.
Design: Prospective, multinational, observational study.
Setting: Eight hundred twenty-seven study sites in 30 countries.
Patients: Children with growth disorders.
Interventions: GH treatment during childhood.
Main outcome measure: Standardized mortality ratios (SMRs) and 95% confidence intervals (CIs) using age- and sex-specific rates from the general population.
Results: Among 9504 GH-treated patients followed for ≥4 years (67,163 person-years of follow-up), 42 deaths were reported (SMR, 0.77; 95% CI, 0.56 to 1.05). SMR was significantly elevated in patients with history of malignant neoplasia (6.97; 95% CI, 3.81 to 11.69) and borderline elevated for those with other serious non-GH-deficient conditions (2.47; 95% CI, 0.99-5.09). SMRs were not elevated for children with history of benign neoplasia (1.44; 95% CI, 0.17 to 5.20), idiopathic GHD (0.11; 95% CI, 0.02 to 0.33), idiopathic short stature (0.20; 95% CI, 0.01 to 1.10), short stature associated with small for gestational age (SGA) birth (0.66; 95% CI, 0.08 to 2.37), Turner syndrome (0.51; 95% CI, 0.06 to 1.83), or short stature homeobox-containing (SHOX) gene deficiency (0.83; 95% CI, 0.02 to 4.65).
Conclusions: No significant increases in mortality were observed for GH-treated children with idiopathic GHD, idiopathic short stature, born SGA, Turner syndrome, SHOX deficiency, or history of benign neoplasia. Mortality was elevated for children with prior malignancy and those with underlying serious non-GH-deficient medical conditions.

COMMENTO

Questo studio si aggiunge ad una serie di studi similari pubblicati negli ultimi 5 anni sul rischio di mortalità nei pazienti trattati con rhGH in età pediatrica e/o adulta. La valutazione corretta di tale rischio è stata richiamata urgentemente in causa dopo la pubblicazione nel 2012 dei dati relativi alla coorte francese dello studio SAGhe (Safety and Appropriateness of GH treatments in Europe), i quali avevano riportato un incremento della mortalità per tutte le cause nei soggetti trattati con rhGH in età pediatrica per un quadro di GHD (deficit di GH), SGA (nato piccolo per età gestazionale) o ISS (bassa statura idiopatica).
Questo nuovo studio analizza i dati relativi allo studio prospettico in aperto GeNeSIS (Genetics and Neuroendocrinology of Short stature International Study) di 9504 pazienti pediatrici trattati con rhGH per
almeno 4 anni ed afferenti a 827 centri in 30 nazioni (67.153 persone/anno di follow-up). Sono stati considerati 5955 pazienti affetti da deficit di GH, di cui 1612 da causa organica, in particolare 482 da causa neoplastica, e 3549 pazienti sottoposti a terapia con rhGH per cause differenti (ISS, sindrome di Turner, SGA, deficit del gene SHOX, insufficienza renale cronica o altro). Sono state rilevate 42 morti in corso di trattamento attivo con rhGH. E’ stata calcolata la SMR (standardized mortality ratio) rapportata ai tassi attesi per età e sesso derivanti dalla popolazione generale (dati US CDC e WHO).
Il primo risultato di questo studio è che la SMR è aumentata di circa 7 volte nei pazienti con storia di neoplasia maligna (6,97, 3,81-11,69 IC95%). Dati similari sono stati riportati nella coorte dello studio SAGhe e nel registro nazionale danese (494 pazienti trattati con rhGH). Tale dato non è inatteso, ma è un’ulteriore conferma che questa popolazione necessiti di un programma di sorveglianza particolare ed attento, in particolare in quei soggetti sottoposti ad irradiazione cranica e, come osservato in questo studio, con una storia di medulloblastoma. I dati presenti in letteratura non sembrano, comunque, associare la terapia con rhGH con il rischio di recidiva di tale neoplasia. Rimane, tuttavia, sempre aperto il quesito se tale mortalità sia semplicemente legata al rischio insito in tale popolazione, come maggiormente probabile, in quanto mancano i dati di controllo per il confronto. Se tale questione non è ancora risolta, si deve, sottolineare come il counselling di questi pazienti e dei loro familiari debba essere attento e cauto e le strategie terapeutiche il più condivise possibile. Diversamente, i soggetti con una anamnesi positiva per neoplasia benigna non sembrano essere a rischio aumentato.
La SMR è più elevata, al limite della significatività, in quei soggetti tratti con rhGH, in assenza di deficit, ma in presenza di serie patologie (2,47, 0,99-5,09 IC95%), in particolare su base genetica e sindromica, quali l’adrenoleucodistrofia, l’anemia di Fanconi, la sindrome di Down, la distrofia di Duchenne con complicanze cardiache associate, il LES sistemico e lo pseudoipoparatiroidismo. La mortalità in questa coorte non sembra collegata alla terapia con rhGH, bensì alla patologia di base predisponente, ma se ne suggerisce nuovamente un counselling attento e condiviso.
Questo studio sembra escludere un aumentato rischio di mortalità a breve termine nei pazienti pediatrici in trattamento attivo con rhGH per tutte le altre cause, diversamente dallo studio SAGhe, ma similmente ai dati recenti sul registro svedese, suggerendo, pertanto, un atteggiamento clinico di confidenza in queste condizioni cliniche. Si deve, comunque, sottolineare come la numerosità dei pazienti SGA, SHOX e con insufficienza renale sia esigua nella coorte esaminata e necessiti di ulteriori conferme.
Questo studio, pertanto, conferma molti altri dati recenti che sottolineano come il rischio aumentato di mortalità dei pazienti pediatrici con rhGH sia limitato ad alcune sottoclassi di pazienti (neoplasie maligne, patologie sindromiche/genetiche complesse) e che sia verosimilmente legato alla patologia primitiva e non al trattamento, ma come questo punto debba essere attentamente discusso con i pazienti stessi ed i lori familiari.

Flavia Prodam
Dipartimento di Scienze della Salute
Università del Piemonte Orientale
Via Solaroli 17
28100 Novara
flavia.prodam@med.uniupo.it

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