Diagnosi e terapia dell’ipotiroidismo centrale

Andrea Lania1,2, Nazarena Betella1, Paolo Beck-Peccoz3

1U.O. Endocrinologia e Andrologia Medica, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (Milano); 2 Dipartimento di Scienze Biomediche, Humanitas University, Rozzano (Milano); 3 Professore Emerito Università degli Studi di Milano 

L’ipotiroidismo centrale (IC) è una condizione clinica rara (prevalenza 1:20.000) caratterizzata da un difetto nella secrezione di ormone tiroideo conseguente ad una alterata stimolazione da parte del TSH in presenza di una tiroide normale dal punto di vista funzionale. L’IC può essere acquisito e congenito (Tab.1) ed colpisce in egual misura i due sessi in ogni fascia di età. 
PRESENTAZIONE CLINICA E DIAGNOSI 
Le manifestazioni cliniche dell’IC sono in genere sovrapponibili a quelle dell’ipotiroidismo primitivo. Nei pazienti con deficit ipofisari combinati (come si può osservare in presenza di lesioni espansive a carico della regione ipotalamo-ipofisaria o dopo trattamento chirurgico o radiante della regione), la sintomatologia specifica di tali alterazioni può mascherare quella dell’ipotiroidismo. E’ quindi evidente come la diagnosi sia biochimica e si basi sul riscontro di ridotti livelli circolanti di FT4 in presenza di livelli normali/bassi di TSH (Tab.2). Va sottolineato come sia necessario escludere la presenza di tutti quei fattori interferenti che possano influenzare il dosaggio del TSH e dell’FT4, ricordando inoltre come nei pazienti con IC terziario (ipotalamico) i livelli di TSH possano essere lievemente aumentati facendo erroneamente pensare ad una condizione di ipotiroidismo primitivo. Poiché nei soggetti normali è considerata fisiologica una riduzione dei livelli di FT4 non superiore al 10%, è stato proposto come una riduzione superiore al 20% dei valori di FT4 in un paziente seguito per patologia ipotalamo-ipofisaria possa essere indicativo della presenza di IC anche se il livelli assoluti di FT4 siano ancora nella norma. Di limitata utilità, ai fini diagnostici, è il test di stimolo con TRH (200 mcg ev in bolo) che può essere utilizzato per differenziare la forma di IC ipofisario da quello ipotalamico che si caratterizza per una risposta ritardata ed esagerata del TSH. E’ infine 
importante ricordare come i pazienti con non thyroidal illness syndrome presentino una quadro biochimico sovrapponibile a quello dell’IC con l’eccezione dei livelli di FT3 che sono in genere normali nelle forme di IC moderate-lievi. E’ comunque buona norma escludere la presenza di malattie concomitanti prima di sospettare un IC. 
TERAPIA E FOLLOW-UP 
La terapia dell’IC si basa sulla somministrazione di L-tiroxina (L-T4) a dosaggi sostanzialmente sovrapponibili a quelli utilizzati nel trattamento dell’ipotiroidismo primitivo. Contrariamente a quanto accade nei pazienti con ipotiroidismo primitivo nei quali la valutazione dei livelli circolanti di TSH riflette l’adeguatezza della terapia sostitutiva, nei pazienti con IC il TSH ha un valore limitato poiché bassi dosaggi di LT4 sono sufficienti a sopprimere la secrezione di TSH pur in presenza di livelli ridotti di FT4. Sulla base di tali osservazioni è stato proposto come valori di TSH >1,0 mU/L possano indicare un dosaggio insufficiente della terapia sostitutiva. La misurazione degli ormoni tiroidei liberi acquisisce quindi un ruolo importante nel monitoraggio del trattamento con L-T4. In particolare è stato suggerito come i livelli di FT4 in corso di terapia sostitutiva per IC debbano posizionarsi nella parte medio alta del range di normalità. E’ noto come nei pazienti con IC la contemporanea assunzione di estrogeni (verosimilmente conseguente al transitorio incremento delle TBG a alla riduzione nella biodisponibilità dell’FT4) e di GH (da incremento della attività desiodasica periferica) possa richiedere un incremento del dosaggio di L-T4 richiesto per la normalizzazione dei livelli circolanti di FT4.Va infine ricordato come nei pazienti con IC la terapia sostitutiva con L-tiroxina vada iniziata solo dopo aver escluso la concomitante presenza di una condizione di iposurrenalismo. 

Tabella 1 Cause di Ipotiroidismo Centrale i
Tabella1 IC

TRHR, TRH receptor; TSHB, TSH beta; IGSF1, immunoglobulin superfamily member 1; HESX1, homeobox gene expressed in ES cells; LIM domain transcription factors 3 and 4, LHX3 and LHX4; SOX3, SRY-related HMG-box gene 3; OTX2, orthodenticle homeobox 2; PROP1, prophet of PIT1; POU1F1, POU domain class 1 transcription factor

Tabella2 IC

Letture consigliate:

  1.  Koulouri O, Moran C, Halsall D, Chatterjee K, Gurnell M. Pitfalls in the measurement and interpretation of thyroid function tests. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27:745–62  
  2. Persani L. Clinical review: Central hypothyroidism: pathogenic, diagnostic, and therapeutic challenges. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3068-78
  3.  Schoenmakers N, Alatzoglou KS, Chatterjee VK, Dattani MT. Recent advances in central congenital hypothyroidism. J Endocrinol. 2015;227:R51–71  

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